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BMVg-FBWM 04-9
FORSCHUNGSBERICHT
AUS DER WEHRMEDIZIN
DISTRIBUTION STATEMENT A
Approved for Public Release
Distribution Unlimited
Arzneimittelruckstande in
Trinkwasser (Versorgungs-
anlagen) und Krankenhaus-
abwassern der Bundeswehr:
Methodenentwicklung -
Vorkommen - Wasseraufberei-
tung
20050725 044
Schutzgebuhr: 40 Euro
Dieses Heft enthalt einen Bericht uber eine
vom Bundesministerium der Verteidigung -
FiiSan I geforderte Arbeit. Verantwortlich
fur den Inhalt dieses Berichts ist der Ver-
tragsnehmer. Das Bundesministerium der
Verteidigung - FiiSan I ubernimmt keine
Gewahr insbesondere fur die Richtigkeit,
die Genauigkeit und Vollstandigkeit der An-
gaben sowie der Beachtung privater Rech-
te Dritter.
Als Manuskript 2004 gedruckt
Druck und Verteilung
Im Auftrag des Bundesministeriums der Verteidigung
Streitkrafteamt/Abteilung III
Fachinformationszentrum der Bundeswehr (FIZBw)
Friedrich-Ebert-Allee 34, 53113 Bonn
Telefon: 02 28/9 47-13 75 (Postnetz) Oder 34 30-13 75 (Bw-Fernwahl)
Telefax: 02 28/9 47-13 85 (Postnetz) Oder 34 30-13 85 (Bw-Fernwahl)
E-Mail: [email protected]
REPORT DOCUMENTATION PAGE
Form Approved OMB No. 0704-0188
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1. AGENCY USE ONLY (Leave blank) 2. REPORT DATE 3. REPORT TYPE AND DATES COVERED
1 November 1 999
Report
4. TITLE AND SUBTITLE
Arzneimittelrueckstaende in Trinkwasser(versorgungsanlagen) und Krankenhausabwaessem der
Bundeswehr: Methodenentwicklung - Verkommen - Wasseraufbereitung
(Investigation of pharmaceutical residues in hospital effluents, in ground- and drinking water from
Bundeswehr facilities, and their removal during drinking water purification)
6. AUTHOR(S)
Th. Heberer, Dirk Feldmann, Marc Adam, Kirsten Reddersen
7. PERFORMING ORGANIZATION NAME(S) AND ADDRESS(ES)
FIZBw
8. PERFORMING ORGANIZATION
REPORT NUMBER
9. SPONSORING/MONITORING AGENCY NAME(S) AND ADDRESSES
Streitkraefteamt/Abteilung III
Fachinformationszentrum der Bundeswehr (FIZBw)
Friedrich-Ebert-Allee 34, 53113 Bonn GERMANY
10. SPONSORING/MONITORING
AGENCY REPORT NUMBER
BMVg-FBWM 04-9
11. SUPPLEMENTARY NOTES
Text in German, 291 pages.
12a. DISTRIBUTION/AVAILABILITY STATEMENT ' ’
ENT A
Public Release and Copyrighted.
ABSTRACT (Maximum 200 words)
Approved for Public R®laase
Distribution Unlimited
12b. DISTRIBUTION CODE
The occurrence and the removal of pharmaceutical residues was investigated In a scientific research project (InSan 1 1299-V-7502) entitled
"Investigation of pharmaceutical residues in hospital effluents, in ground- and drinking water from Bundeswehr facilities, and their removal
during drinking water purification" funded by the German Ministry of Defense. The project had three defined objectives including the
Investigation of pharmaceutical residues in ground water wells used for drinking water supply at military facilities. The second objective
was to test the efficiency of new, mobile membranebased drinking water purification units (MDWPUs) for the removal of pharmaceuticals,
some other organic and inorganic contaminants, and microbes under "worst-case" conditions in two extended field trials. The last objective
was to predict and Investigate the occurrence and fate of pharmaceutical residues in the effluents from an Army hospital in Berlin.
14. SUBJECT TERMS
15. NUMBER OF PAGES
FIZBw, Germany, Residue, Sewage, Drinking water, Hospital, Drinking water processing plant, Analysis,
Calculation model, Field experiment
16. PRICE CODE
17. SECURITY CLASSIFICATION
OF REPORT
UNCLASSIFIED
NSN 7540-01-280-5500
18. SECURITY CLASSIFICATION 19, SECURITY CLASSIFICATION
OF THIS PAGE OF ABSTRACT
20. LIMITATION OF ABSTRACT
UNCLASSIFIED
UNCLASSIFIED
Standard Form 298 (Rev. 2-89)
Prescribed by ANSI Std. 239-18
298-102
DArir'hte./Prerhliafti innehlatt Blue AusfOllanwelsung auf der BOckselie beachten.
tsericnts /trSCniieiJUngSDiait Nurvom DOKHZBwauszufOllen. _
Dieses Berlchts-/ErschlieI5ungsblatt wlrd unabhanglg vom Geheimhaltungs- 1 LfdNr ~ _ _ '
grad des Dokumentes immer als "often" behafidelt, deshalb sind keine ge- X?VX7 il/y fc/j
heimschutzwUrdigen Angaben zu Obernehmen. X/ ▼ T VJ Ad “
1 0 DSt und StO (Dokument langfrlstig verfQgbar, Austelhe)
(Volktfi/idlg® BuchslabotWZHfornloJge)
4 Titel/Untertitel (VS-elnsesruften Tltel fingieren \ . . . be! mehrbandlgen Dokumenten BdNr und
zutreffenden Einzeldte! angaben)
BArzneimittelrQckstande'inTrinkwasser(versorgungsanlagen)
und KrankenhausabwSssem der Bundeswehr.
Methodenentwicklung - Vorkommen -Wasseraufbereitung"
Kurztitel: (max. 30 Stotion)
PhACs- Vorkommen und Entfemung*
4 a Ins Englische Obersetzter Titel/Untertitel
“Investigation of pharmaceutical residues in hospital effluents,
in ground- and drinking water from Bundeswehr facilities,
and their removal during drinking water purification”
5 AUtor(en) (Namo, Vorname(n) odor Institution alt kfirportchaftHchor Urhebor)
PD Dr. rer. nat habil. Th. Heberer;
OstAp Dirk Feldmann;
Dipl. Leb.-Chem. Marc Adam;
Dipl. Leb.-Chem. Kirsten Reddersen
6 Auftragnehmer (AN) (Instllutlonfon). Ablollung, Ort/Sta dor betelliglon AN, SubAN, MitAN)
Technische Universitat Berlin,
StralSe des 17. Juni 153
10623 Berlin
7 Auftraggeber (AG) / Autgabensteller (ASt) / Fachlich zustandige Stelle
AG-
Bundesminlster der Verteidigung
11 Gehelmhaltungsgrad
Ollen VS-NID VS-Vertr.GEHEIM
15 Statistiken
c 200 I -
16 Techn. Zatchnungen 17 Abblldungen
{ - V/f
|l8 Berichtsdatum
JJJJ MMTT
2\O\0W\0\^\Z\3\
19 Berichtsart (z.B. Zwischeiv/AbschluBberlcht, vgl. Feld 27}
Abschlussbericht
0 Auftrags-A/ertragsNr des AG
(Volltt&ndlgo BuchttabonVZHfemfolgo)
InSan / 1299 -V- 7502
InSan I / FOSan I
8 Kurzreferat (Inholtibsschraibimg det Dokurmnto*)
Im Rahmen des o.g. Forschungsvorhabens wurden Trinkwasser-
versorgungsanlagen der Bundeswehr auf ROckstande von Pharmaka,
polaren Pestiziden und verwandten Kontamlnanten hin untersucht
In einem zweiten Projektabschnitt wurden zwel neuartige, mobile
Trinkwasseraufbereitungsanlagen auf ihre Fahigkeit hin untersucht
solche und andere abwasserbtlrtige Stoffe aus hochgradig konta-
minleren RohwSssern zu entfemen. Im dritten Projektteii wurde ein
Modell zum Vorkommen und Verbleib von ArzneimittelrOckstanden
im Abwasser des Bundeswehrkrankenhauses Berlin erstellt, das
parallel durch Messungen von Modelsubstanzen QberprOft und
bestatigt wurde.
9 Schlagwflrter (Schwerpunktartig® InhaKtkonrttelchnung mittoU Fachbegriffen, maximal IQStellen)
Pharmaka, RiickstSnde, Abwasser, Trinkwasser, Krankenhaus,
Trinkwasseraufbereitung, Analytik, Modellberechnung, Feldversuche
t-/Programm-/Konzeptbezelohnung
979, FaG 1 , MBB 1-85-1)
(Der umseltige Vordmck 1st so konzlplert, daB er sowohl (Or VS-Dokumenta, ats auch fOr sSmdlche Arten von Berichten aus Bw-AuftrSgen/Vertragen
benutzt werden kann. Es kann also durcnaus vorkommen, daO fOr Felder kelne Angaben vorhanden slnd und dlese somlt fret bleiben.)
Ausfullanweisung zum Berichts-/Erschlief3ungsblatt
FeldNr
1 b LfdNr
Wird von DOKFIZBw ausgefiillt
2 a BerlchtsNr des Herausgebers/Auftragsnehmers (AN)
Vom Herausgeber Oder Auftragnehmer (AN) dem von ihm erstellten Berlcht zugeteilte(n) Identiflkationskennzelchen, unter
Voransetzen des Akronyms bzw. der Kurzbezeichnung des Herausgebers/Auftragnehmers (AN).
3 a BerlchtsNr des Auftraggebers (AG)
Vom Auftraggeber (AG) dem Benefit zugetellte(n) Identlfikatlonkennzeichen. unter Voransetzen des Akronyms bzw. Kurz-
bezeichnung des AG (z.B. BMVg FBWT-1 0-92)
4 a Tltel/Untertltel
Originalsachtitel des Dokumentes/Berlohtes und ggf. der zugehfirlge Untertitel. Bel mehrbSndigen Berichten 1st die Band-
zahlung des betreffenden Berlchtes sowle ggf. der zugehfirlge Elnzeltitet anzugeben; (vgl. auch Feld 27)
Kurztltel: Es 1st nur der Kurztitel des Vorhabens mtt maximal 30 Stellen efnzutragen.
4 a s Ins Engllsche Obersetzter Tltel/Untertltel
Der deutschsprachlge Originalsachtitel des Dokumentes/Berichtes und ggf. der Untertitel slnd Ins Engllsche zu Oberset-
zen, wenn mfiglich, vom Autorl
5 s Autor(en)
Der/DIe Name(n) des/der Verfasser(s) bzw. Bearbe1ter(s) des Dokumentes/Berichtes in der Relhenfolge: Name, Vorna-
me(n). 1st Oder soli keln persfinlicher Verfasser/Bearbelter genannt (werden), so 1st der Name der Institution einzutragen,
die der kfirperschaftliche Urheber 1st.
6 a Auftragnehmer (AN)
Offizlelle Benennung der Institutlon(en), ggf. mit Angabe der Abteilung, die als Auftragnehmer bzw als Sub- oder Mitauf-
tragnehmer an der Erstellung des Berlcntes beteillgt waren, in der Relhenfolge: Benennung, Ort/Sitz, Landangabe.
7 e Auftraggeber (AG) / Aufgabensteller (ASt) / Fachllch zustSndlge Stella
Die Benennungen der vertragschlleBenden, d.h., der auftragerteilenden und aufgabenstellenden bzw. fachllch zust&ndl-
gen Referate des BMVg oder BWB und sonstlger Amter der Bw, slnd einzutragen.
8 b Kurzreferat
Das Kurzreferat 1st eine Form der Inhaltsbeschreibung und soli die wesentllchen Sachverhalte und/oder Ergebnlsse des
Dokumentes so darstellen, daft der Leser objektlv in die Lage versetzt wird zu entscheideri, ob das Dokument fOr seine
Zwecke relevant 1st.
9 b Schlagwfirter
Schlagwfirter slnd eine andere Form der Inhaltsbeschreibung. Sie sollen in prSgnanter Welse in Form von Wortern
und/oder Wortzusammensetzungen schwerpunktartig den InhaTt des Dokumentes kennzelchnen. Anzugeben slnd eln bis
zehn Schlagwtirter.
10 s Dlenststelle (DSt) und Standort (StO) (Dokument langfristlg verfQgbar, Ausleihe)
Trifft nur zu (Or Dokumente mit Gehelmhaltungsgrad VS-VERTRAULICH Oder GEHEIM (vgl. BMVg, FO S 1 4 - Az 52-60-
60 vom 01.07.1986). Es ist die Dlenststelle der Bw, mSglichst mit Abt/UA und TgbNr, anzugeben, Del der das Dokument
langfristlg zur Ausleihe verfQgbar 1st. Der StO erhalt von DOKFiZBw eine Mitteilung Ober die vergebene DOKFIZBw-lfd-Nr
una spfiter auch nach o.a. Eriaft die Antrige auf Lieferung des betreffenden Dokumentes zugesandt.
11 b Gehelmhaltungsgrad
Gehelmhaltungsgrad des Dokumentes ist entsprechend anzukreuzen.
12 s Gesamtse!ten-/blattzah!
Hier ist die Gesamtzahl der Seiten anzugeben - Bel VS die Blattzahl.
13-17 b Quellen, Tabellen, Statlstlken, Techn. Zelchnungen, Abblldungen
Es 1st jewells die Anzahl der in aem Dokument aufgeftihrten/enthaTtenen Angaben/Belgaben einzutragen.
18 s Berichtsdatum
Das Datum des Dokumentes/Berichtes (ersichtllch aus Deck-/Vorblatt oder Titelel). Fehlende Angaben zu Monat oder Tag
slnd mit Nullen aufzufOllen.
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b Bertchtsart
Z.B.: Zwischenberlcht (1— n), Abschluftbericht, Konferenzberlcht.
b Auftrags-/VertragsNr des AG
Vom AG dem Auftrag zugetelltefn) Identifikationskennzeichen. Es sind alie Auftrags-/VertragsNm der AuftrSge/VertrSge
anzugeben, aufgrunaderen der Bericht erstellt wurde.
s Auftragsertellung/Vertragsabschluft
Datum der Auftragserteilung bzw des Vertragsabschlusses.
& AbschluBdatum/Vertragsende
Datum an dem der Auftrag/Vertrag beendet/abgelaufen ist.
s ProJekt-/Programm-/Konzeptbezelchnung
Offizielle Bezeichnung des Projektes bzw. Name des Programms.
b Studlen-/Aufgabenkennzlffer, DatelblattNr
Die fOrden Bericht zutreffende, von AG oder ASt vergebene Studien-/Aufgabenkennziffer und/oder DateiblattNr.
b Aktenzelchen des AG/Herausgebers oder der fachllch zustSndigen Stella
Eintrag unter Voransetzung des Akronyms bzw. Kurzbezeichnung.
b Sperrvermerk
Nur der vom AG/ASt bzw. der fachlich zustSndigen Stelle im BMVg, BWB oder anderen Amtern der Bw dem Dokument
zugetellte Sperrvermerk. (Andere Sperrvermerke werden vom DOKFiZBw In soiche der Bw umgesetzt.)
b Zusfitzllche Angaben/HInwelse
Angaben zu Konferenzberlcht (Veranstalter, Titel, Ort, Datum), sowle Umfang und Art von Anlagen und Hinweise auf an¬
dere Dokumente/Berichte die mit dem Dokument/Bericht in sachiichem Zusammenhang stehen.
FW 0254
Forschungsbericht aus der Wehrmedizin
Arzneimittelruckstande in
Trinkwasser(versorgungsanlagen) und
Krankenhausabwassern der Bundeswehr:
Methodenentwicklung - Vorkommen -
Wasseraufbereitung
, Auftraggeber:
]
Bundesminister der Verteidigung - InSan I
Vertragnehmer:
Technische University Berlin, StraBe des 17. Juni 135, 10623 Berlin
Bearbeiter:
PD Dr. rer. nat. habil. Th. Heberer; OStAp Dirk Feldmann; Dipl. Leb.-Chem.
Marc Adam; Dipl. Leb.-Chem. Kirsten Reddersen
Manuskript: 29.04.2004
Xitel in Englisch:
“Investigation of pharmaceutical residues in hospital effluents, in ground- and
drinking water from Bundeswehr facilities, and their removal during drinking water
purification”
fiQ f oS' 10-3170
Seite - II -
Kurzfassung
Im Rahmen des Forschungsvortiabens der Bundeswehr (InSan 1 1299-V-7502) mit dem Titel „Arznei-
mittelrQckstande in Trinkwasser(versorgungsanlagen) und Krankenhausabwassem der Bundeswehr;
Methodenentwicklung - Vorkommen - Wasseraufbereitung“ wurde in insgesamt drei Teilprojekten das
Vorkommen und die Entfemung von Arznel mrttelrQckstanden hinsichtlich bundeswehrspezifischer
Fragestellungen untersucht.
Im ersten Teilprojekt wurden Roh- und Trinkwasser von Trinkwasserversorgungsanlagen der
Bundeswehr auf RQckstande von Arzneimitteln, poiaren trinkwassergdngigen Pestiziden und
weiteren typischen Verschmutzungsindikatoren hin untersucht Fur den Bereich der Bundeswehr und
der bundeswehreigenen Trinkwasserversorgung lagen dazu bislang noch keine Daten vor. Zur
Untersuchung der ArzneimittelrQckstande in matrixbelasteten Wasserproben wurden zwei instrumen-
telle Analysenmethoden entwickelt, validiert und in der Routineanalytik eingesetzi Beide Methoden
verwenden die Festphasenextraktion (SPE), die chemische Derivatisierung und die Detektion mittels
Kapillargaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) im Selected Ion Monitoring (SIM) zur
zweifelsffeien Spurenanalyse der Verbindungen in Konzentrationen im unteren ng/L-Bereich. Alle
Trinkwasser- und etliche LOschwasserbrunnen der Bundeswehriiegenschaften in den neuen Bundes-
landem, sowie Rohwasser aus dem Oberwachungsbereich der anderen drei Zentralen Institute sind
Qber den ganzen Versuchszeitraum von vier Jahren in einer Art Screening-Programm auf ausge-
wahlte RQckstande von Arzneimitteln, Pestiziden und Flammschutzmrtteln auf Organophosphatbasis
hin untersucht worden. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Gefahr des Auftretens von Arznei-
mittelrOckstanden in Trinkwasser mit der GrORe und Dichte des Ballungsraumes zunimmt In
landlichen Gebieten wurden fast keine positiven Befunde erhalten.
Das zweite Teilprojekt beschdftigte sich mit der Untersuchung und Bewertung der MOglichkeiten und
Grenzen der mobilen Trinkwasseraufbereitung der Bundeswehr zur Abreicherung bzw. Entfemung
von Modellarzneimitteln. In zwei Feldversuchen, die mit Rohwdssem durchgefUhrt wurden, die dem
stark mit Abwasserfrachten belasteten Teltowkanal in Berlin bzw. direkt dem Ablauf der Klaranlage
Berlin-Ruhleben entnommen wurden, wurden neben ArzneimittelrQckstanden eine Vielzahl weiterer
abwasserbQrtiger mikrobieller, organischer und anorganischer Kontaminanten untersucht. Mit beiden
Feldversuchen, die mit unterschiedlichen Trinkwassergewinnungsanlagen, die beide nach dem
Prinzip der Membranffltration mit integrierter Umkehrosmose arbeiten, durchgefUhrt wurden, konnte
verdeutlicht warden, dass selbst aus stark verschmutzten Oberflachengewassem sowohl aus chemi-
scher als auch aus mikrobiologischer Sicht sicheres und wohlschmeckendes Trinkwasser produziert
warden kann.
Im dritten Teilprojekt wurde das Bundeswehrkrankenhaus in Berlin beispielhaft als potentieller Ver-
ursacher von Kontaminationen der Oberfiachengewasser durch HumanarzneimittelrUckstande unter¬
sucht HierfUr wurden zunachst die Daten zum Arzneimittelverbrauch sowie zum Verbleib der
RQckstande im Abwasser ermittelt und ein Modell zur Abwasserentsorgung und zu den Arzneimittel-
frachten des Bundeswehrkrankenhauses Berlin erstellt. Die Richtigkeit dieses Modelis wurde durch
wiederholte Messungen ausgewdhlter ArzneimittelrQckstande in Tagesmischproben des Abwassers
des Bundeswehrkrankenhauses und weiterer Abwasserproben QberprUft Urn den Anteil dieses
Krankenhauses an ArzneimittelrQckstanden an den Gesamtfrachten im kommunalen Kiarwerk zu
ermitteln, mussten neben den zivilen Krankenhausem auch die weiteren Frachten, die Qber die
kommunalen Abwasser entsorgt werden, also die aus Privathaushalten stammenden PharmakarOck-
stande, berOcksichtigt warden. HierfUr wurden zum einen die Verbrauchsdaten weiterer Kranken-
hauser, deren Abwasser mit denen des Bundeswehrkrankenhauses zusammenfiieRen, Qber deren
Apotheken ermittelt. Des weiteren wurden die Verbrauchsdaten der Privathaushalte fDr Berlin for das
Vergleichsjahr 2001 ermittelt. Anhand des Bundeswehrkrankenhauses Berlin wird verdeutlicht, dass
die zu erwartenden RQckstande im kommunalen Abwasser mit einer guten, kaum fQr mOglich
gehaltenen Genaulgkeit fQr bestimmte Substanzen berechnet und vorhergesagt werden kOnnen,
wenn die entsprechenden Verbrauchszahlen und hinreichende pharmakokinetische Daten vorliegen.
Auch konnte gezeigt werden, dass nicht, wie oft vermutet, die Krankenhauser Hauptverursacher der
RQckstande im Abwasser sind, sondem vielmehr die Privathaushalte durch ihren Arzneimittelkonsum
die HauptiastdieserVerschmutzungen verursachen.
Abstract
The occurrence and the removal of pharmaceutical residues was investigated in a scientific research
project {InSan 1 1299-V-7502) entitled “Investigation of pharmaceutical residues in hospital effluents,
in ground- and drinking water from Bundeswehr facilities, and their removal during drinking water
purification” funded by the German Ministry of Defense. The project had three defined objectives
including the investigation of pharmaceutical residues in ground water wells used for drinking water
supply at military facilities. The second objective was to test the efficiency of new, mobile membrane-
based drinking water purification units (MDWPUs) for the removal of pharmaceuticals, some other
organic and inorganic contaminants, and microbes under “worst-case” conditions in two extended
field trials. The last objective was to predict and investigate the occurrence and fate of pharmaceutical
residues in the effluents from an Army hospital in Berlin.
Raw and drinking water samples were collected from water-supply wells at military facilities located in
Germany. Over a time period of four years, these samples were monitored for residues of
pharmaceuticals, polar pesticides and related organic contaminants such as chlorinated flame
retardants using two analytical methods developed and validated in the course of this project. Both
methods are applying solid-phase extraction (SPE), chemical derivatization and detection by capillary
gas chromatography-mass spectrometry (GC/MS) with selected ion monitoring (SIM). The two novel
analytical methods allow the unambiguous trace-level detection of the analytes even in complex
environmental matrices at the low ng/L-level. The results of the screening program are clearly
indicating a potential occurrence of drug residues in drinking water samples of densely populated
urban areas. In contrast, no or only sporadic findings of drug residues were obtained for samples
collected from agricultural areas.
Membrane filtration is among the most efficient and promising techniques for the removal of various
contaminants including some new emerging pollutants from contaminated raw water sources. In two
“worst-case" scenario field trials, a commercially available membrane-based MDWPU and a
prototype of a membrane-based MDWPU were tested for their ability to remove microbes, inorganic,
and organic pollutants from contaminated raw water. The raw water was collected from a canal in
Berlin (Teltowkanal) prone with purified sewage effluents and from the sewer of the municipal sewage
treatment plant in Berlin-Ruhleben. In the field trials, the MDWPUs that both apply reverse osmosis
(RO) for purification efficiently removed all microbial, organic and inorganic contaminants from the
highly contaminated raw water sources. For a number of compounds including TCEP, TCIPP, and
the analgesics diclofenac and propyphenazone a significant removal was already observed after
ultrafiltration. After RO, the concentrations of the pharmaceuticals and all other polar trace organics
were decreased below the individual detection limits of between 1 and 5 ng/L. Thus, the field trials
have shown that from a technical point of view it is possible to reduce the concentrations of drug
residues and related sewage-borne contaminants below the detection limits even when using
municipal sewage effluents as raw water sources. The generated permeate meets all requirements
and the stringent maximum tolerance levels set by the European drinking water regulation.
Three additional field trials were carried out to investigate the behavior of pharmaceuticals and
pharmaceutical metabolites in the waste water of a military hospital in Berlin and to estimate its
contribution to the total loads of pharmaceutical residues in municipal sewage. A model was created
to predict the pharmaceutical loads in municipal sewage and surface water. The predicted loads were
verified by measuring several environmentally relevant pharmaceuticals in hospital waste water
samples, along the municipal sewer system and in the influents and effluents of the receiving sewage
treatment plants. To estimate the loads of the pharmaceuticals it was necessary to consider some
information such as the pharmacokinetics of the investigated pharmaceuticals, the amounts of drugs
administered by the military hospital, four additional hospitals and all private households located in
the drainage area of the receiving pumping station, and the waste water flow rates. The high
recoveries observed for several pharmaceuticals confirmed the applicability of the model used for the
prediction of the occurrence of environmentally persistent pharmaceutical residues in the sewer
system and in the sewage treatment plants. The low recoveries of other compounds indicates a rapid
attenuation of these substances already in the wastewater distribution systems. The results also
show that private households are the main source for the occurrence of pharmaceutical residues in
municipal sewage treatment plants and the receiving surface waters.
Se/te -IV-
INHALTSVERZEICHNIS
Kurzfassung . II
Abstract englisch . Ill
Inhaltsverzeichnis . IV
Abbildungsverzeichnis . VI
Tabellenverzeichnis . . . VIII
Kapitel 1 . 1
AllgemeinerTeil . 1
Einleitung . 1
Ziele und Teilprojekte des Forschungsvorhabens . 1
Stand der Forschung zur Thematik der ArzneimittelrQckstande in der
aquatischen Umwelt . 5
Historischer Abriss . 5
Arzneimittel im aquatischen System . 7
Gesetzliche Regelungen . 27
Literatur zu Kapitel 1 . 31
Kapitel 2 . 40
Analysenmethoden . 40
Einleitung . 40
Auswahl der untersuchten ArzneimittelrQckstande . 40
Analgetika/ Antiphlogistika . 44
Antiepileptika . 45
Lipidsenker . 46
Tranquillantien . 47
Vasodilatatoren . 47
Sonstige organische RQckstande . 48
Vorschrift zur DurchfOhrung der Analysenmethoden . 49
Material und Methoden . 49
Probenaufarbeitung . 50
Chromatographische und massenspektrometrische Bedingungen . 54
Nachweis- und Bestimmungsgrenzen der Methoden . 56
Eigenschaften und Interpretation der Fragmentierungen der entstehenden
Derivate beider Analysenmethoden . 60
Vergleich der Analysenmethoden . 63
Einfluss der Matrix auf die Nachweis- und Bestimmungsgrenzen sowie
die Wiederfindungsraten . 64
Literatur zu Kapitel 2 . 65
Kapitel 3 . 67
Screening von Rohwasserproben einzelner Bundeswehrstandorte auf
ausgewShlte Ruckstande von Arzneimitteln, Pestiziden und
Flammenschutzmitteln . 67
Einleitung . 67
Ziei des Teilprojekts . 68
Ergebnisse . 68
PestizidrOckstande . 69
Seite -V-
Arzneimittelruckstande . 70
RQckst&nde weiterer untersuchter organischer Kontaminanten . 72
Zusammenfassung der Ergebnisse des Teilprojekts . 73
Literatur zu Kapitel 3 . 73
Anhang zu Kapitel 3 . 73
Kapitel 4 . 98
Bericht zum Feldversuch zur Entfernung von Arzneimittelruckstanden und
anderen Kontaminanten bei der mobilen Trinkwasseraufbereitung . 98
Einleitung . 98
Aufbereitungsanlage . 98
VersuchsdurchfQhrung . 1 01
Analytik . 103
Ergebnisse . 104
Zusammenfassung . 110
Literatur zu Kapitel 4 . Ill
Kapitel 5 . 142
Bericht zum Feldversuch zur Trinkwassergewinnung aus Abwasser mittels der
mobilen Trinkwasseraufbereitungsanlage TAA „Prototyp“ . 142
Einleitung . 142
Aufbereitungsanlage . 142
Angaben zu den Membranen . 145
Ultrafiltration . 145
Umkehrosmose . 145
Versuchskonzept . 146
VersuchsdurchfQhrung . 148
Probenahme . 149
Analytik . 150
Ergebnisse . 152
Zusammenfassung . 161
Literatur zu Kapitel 5 . 162
Kapitel 6 . 196
Verhaiten und Verbleib von ArzneimittelrOckstSnden in Krankenhausabwasser196
Einleitung . 196
Ziel des Teilprojektes . 196
Versuchskonzept / VersuchsdurchfQhrung . 198
Pharmakokinetik . 204
Rohdaten . 209
Berechnung . 215
Ergebnisse . 215
Zusammenfassung . 228
Literatur zu Kapitel 6 . 230
Zusammenfassung . . . . . 286
Ausbiick . 288
Danksagung . ...290
seite -VI-
i
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildung 1, Trinkwasseraufbereitungsanlage WTC16Q0 . 3
Abbildung 2. Trinkwasseraufbereitungsanlage („Prototyp“) am KISrwerk Ruhieben
(18.09.2001) . 4
Abbildung 3. Biotransformation von Xenobiotika im Kbrper
(nach Forth et ai, 2001) . 8
Abbildung 4. Eintragspfade von Pharmaka in die Umwelt (nach Heberer, 2002b).... 9
Abbildung 5. Strukturformein der untersuchten Analgetika/ Antiphlogistika . 44
Abbildung 6. Strukturformein der untersuchten Antiepileptika . 46
Abbildung 7. Strukturformein der untersuchten Lipidsenker. . 47
Abbildung 8. Strukturformel von Oxazepam . 47
Abbildung 9. Strukturformel von Pentoxifyliin . 47
Abbildung 10. Strukturformein dersonstigen untersuchten organischen . 48
Riickst&nde . 48
Abbildung 11. Reaktionsgleichung der Derivatisierung mit Pentafiuorbenzyibromid
(PFBBr) . 51
Abbildung 12. Reaktionsgleichung der Derivatisierung mit N-(t-butyldimethylsilyi)-N-
methyl-trifluoracetamid (MTBSTFA) . 52
Abbildung 13. Fliefischema der Probenaufarbeitung der PFBBr- und MTBSTFA-
Methoden . 53
Abbildung 14. Chromatogramm eines mit PFBBr derivatisierten Standardgemisches
aufgenommen im SIM-Modus, c- 1 ng/pL (Nummern beziehen sich auf Tab.
11) . 58
Abbildung 15. Chromatogramm eines mit MTBSTFA derivatisierten
Standardgemisches aufgenommen im SIM-Modus, c-1 ng/pL
(Peaknummem beziehen sich auf Tabelle 1 1) . 59
Abbildung 16. El Massenspektrum des Diclofenac-PFB-Derivats, aufgenommen im
Full Scan Modus (70 eV) . 61
Abbildung 17. El Massenspektrum des Carbamazepin-TBDMS-esters,
aufgenommen im Full Scan Modus (70 eV) . 62
Abbildung 18. Konzentration des Herbizids Bentazon im Grundwasser des
GeoPhysMZg in Wittstock/Dosse . 70
Abbildung 19. Konzentrationen der ArzneimittelrOckstSnde AMDOPH und
ClofibrinsSure in den Brunnen (7-11) der Julius-Leber-Kaserne Berlin [ng/L]72
Abbildung 20. Trinkwasseraufbereitungsanlage WTC1600 . 99
+ ■
j
i
I
seite -VII-
Abbildung 21. Schematische Darstellung des Wasserflusses im Single- und Double-
Pass-Modus . 100
Abbildung 22. MitAlgen zugesetzter Beutelfilter nach dem Austausch . 100
(nach 2,5 h) . 101
Abbildung 23. KonzentrationsveriSufe am 05.09.2000 im Teltowkanal. . 107
Abbildung 24. Konzentrationsverldufe am 06.09.2000 im Teltowkanal. . 107
Abbildung 25. Trinkwasseraufbereitungsanlage TAA „Prototyp“. . 143
Abbildung 26. Schematische Darstellung des Wasserflusses im Single- und Double-
Pass-Modus (die gestrichelte Linie stellt den Single-Pass-Modus dar), SP -
Probenahmestellen . 144
Abbildung 27. + 28. Tauchpumpe, Tauchpumpe mit Schwimmer beim Ablassen in
das Rohwasserreservoir . 145
Abbildung 29. Luftaufnahme des KlSrwerks Ruhleben und des Probenahmeortes
(Bildmatehal aus dem Archiv der Berliner Wasserbetriebe) . 149
Abbildung 30. Tagesverlaufskurve Tenside (48h, 17.-19-09.01) . 155
Abbildung 31. Tagesverlaufskurve Nitrat (48h, 17.-19.09.01) . 155
Abbildung 32. Tagesverlaufskurve Analgetika (48h, 17.-19.09.01) . 157
Abbildung 33. Tagesverlaufskurve Anticonvulsiva (48h, 17.-19.09.01) . 157
Abbildung 34. + 35. Leckage am Druckschlauch der RohwasserzufQhrung (18.9.01,
20:30 Uhr) . 161
Abbildung 36. Lageplan des Bundeswehrkrankenhauses Berlin mit Verlaufder
Abwasserleltungen und Probenahmestellen . 199
Abbildung 37. Einzugsgebiet des Pumpwerks IV der Berliner Wasserbetriebe 201
'•m
Abbildung 38. +39. Probensampler Boyenstra&e, Probensampler Pumpwerk . 202
Abbildung 40. + 41. Herstellen der Mischprobe, BefQllung der Probenflaschen.... 203
seite -VIII-
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 1. Verkaufsmengen ausgewdhlter Arzneimittel im Jahr 2001 in Deutschland
in Tonnen (nach BLAC, 2003) . 10
Tabelle 2. Maximale bisher gefundene Konzentrationen von
ArzneimittelrQckstdnden verschiedener Indikationsgruppen im aquatischen
System . 11
Tabelle 3. Clbersicht der in dem Monitoringprogramm untersuchten Verbindungen
sowle die aus den Verordnungen der Definierten Tagesdosis (DDD) 2001
(Schwabe & Paffrath, 2001) und den Tagesdosen (Rote Liste, 2001)
berechneten Jahresmengen 2001 (nach Mechlinski, 2002) . 41
Tabelle 4. Biotransformationsdaten der untersuchten Arzneimittel . 43
Tabelle 5. Temperaturprogramm von Methode 1 (Derivatisierung mit PFBBr) . 54
Tabelle 6. Temperaturprogramm von Methode 2 (Derivatisierung mit MTBSTFA).. 54
Tabelle 7. Massenfragmente (m/z) der mit PFBBr dehvatisierten Komponenten und
deren relative Intensitaten in Klammern . 55
Tabelle 8. Massenfragmente der mit MTBSTFA derivatisierten Komponenten und
deren relative Intensitaten in Klammern . 56
Tabelle 9. Nachweisgrenzen, Bestimmungsgrenzen und Wiederfindungsraten fOr
Methode 1 (Derivatisierung mit PFBBr) mit der relativen
Standardabweichung in Klammern . 57
Tabelle 10. Nachweisgrenzen, Bestimmungsgrenzen und Wiederfindungsraten fiir
Methode 2 (Derivatisierung mit MTBSTFA) mit der relativen
Standardabweichung in Klammern . 58
Tabelle 1 1. Retentlonszeiten von Methode 1 (derivatisiert mit PFBBr) und Methode
2 (derivatisiert mit MTBSTFA) . . . 60
Tabelle 12. Bezeichnungen und Probenahmedaten derim Rahmen des Monitorings
untersuchten Rohwasserproben . 74
Tabelle 13. Ergebnisse der Screening-Untersuchungen im Jahr 2000 . 78
Tabelle 14. Ergebnisse der Screening-Untersuchungen im Jahr 2001 . 82
Tabelle 15. Ergebnisse der Screening-Untersuchungen im Jahr 2002 . 86
Tabelle 16. Ergebnisse der Screening-Untersuchungen im Jahr 2003 . 94
Tabelle 17-1. Untersuchte Parameter . 101
Tabelle 17-2. Untersuchte Parameter. . 102
Tabelle 18. Abreicherung verschiedener Parameter im “ single pass Modus" (n=11),
Phosphat (n=6) . 105
Seite -IX-
Tabelle 19. Abreicherung verschiedener Parameter im „double pass Modus “ (n-11),
Phosphat (n=6) . . . 106
Tabelle 20. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; AuszQge Teil l+ll [mg/L] . 112
Tabelle 21. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; AuszQge Teil II; Lfd.Nr. 10; [pg/L] . 113
Tabelle 22. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil I; Lfd.Nr. 14; [pg/L] . 1 14
Tabelle 23. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Polychlorierte Biphenyle (Summe
und Einzelstoffe); [pg/L] . 115
Tabelle 24-1. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil I; Lfd.Nr. 11; [pg/L] . 116
Tabelle 24-2. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil I; Lfd.Nr. 1 1; [pg/L] . 117
Tabelle 25-1. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 3 und ErgSnzungen; [mg/L] . 118
Tabelle 25-2. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 3 und ErgSnzungen; [mg/L] . 119
Tabelle 26. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil II; Lfd.Nr. 11; [pg/L] . 120
Tabelle 27. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Sonstige Parameter; [mmol/L]. 121
Tabelle 28. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Mikrobiologische Untersuchung122
Tabelle 29. Single Pass Modus vom 05.09.2000, Ergebnisse der Vor-Ort-
Bestimmung . 123
Tabelle 30. Single Pass Modus vom 05.09.2000, AusgewShlte Arznei- und
Flammschutzmittel (A-K); [ng/L]. . 124
Tabelle 31. Single Pass Modus vom 05.09.2000, AusgewShlte Arznei- und
Flammschutzmittel (L-Z); [ng/LJ . 125
Tabelle 32. Single Pass Modus vom 05.09.2000, AusgewShlte Pflanzenschutzmittel
und Insektizidmetaboliten; [ng/L] . I . 126
Tabelle 33. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; AuszQge Teil l+ll; [mg/L] . 127
Tabelle 34. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2;Teii II; Lfd.Nr. 10; [pg/L] . 128
Tabelle 35. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil I; Lfd.Nr. 14; [pg/L] . 129
Tabelle 36. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Polychlorierte Biphenyle (Summe
und Einzelstoffe); [pg/L] . 130
seite -X-
Tabelle 37-1. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil I; Lfd.Nr. 11; [pg/L] . 131
Tabelle 37-2. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Tell I; Lfd.Nr. 11; [fjg/L] . . . 132
Tabelle 38-1. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 3 und ErgSnzungen; [mg/L] . 133
Tabelle 38-2. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 3 und ErgSnzungen; [mg/L] . 134
Tabelle 39. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Chemische Parameter nach
TrinkwV Anlage 2; Teil II; Lfd.Nr. 1 1; [pg/L] . 135
Tabelle 40. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Sonstige Parameter; [mmol/L] 136
Tabelle 41. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Mikrobiologische
Untersuchung . 137
Tabelle 42. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Ergebnisse der Vor-Ort-
Bestimmung . 138
Tabelle 43. Double Pass Modus vom 06.09.2000, Ausgewdhlte Arznei- und
Flammschutzmittel (A-K); [ng/L] . 139
Tabelle 44. Double Pass Modus vom 06.09.2000, AusgewShlte Arznei- und
Flammschutzmittel (L-Z); [ng/L] . 140
Tabelle 45. Double Pass Modus vom 06.09.2000, AusgewShlte
Pflanzenschutzmittel und Insektizidmetaboliten; [ng/L] . 141
Tabelle 46. Untersuchte Parameter . 147
Tabelle 47. Konzentrationen und Schwankungsbreiten einiger typischer Parameter
im KISrwerksablauf (48 h Versuch, n = 17) . 153
Tabelle 48. Mittlere Abreicherungsraten nach den einzelnen Reinigungsstufen
(48 h Versuch, n = 17) . 154
Tabelle 49. Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen
(48h, 17.-19-09.01) . 159
Tabelle 50. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Temperatur [°C]) . 163
Tabelle 51. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (pH-Wert) . 163
Tabelle 52. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Redox-Spannung [mV]) . 163
Tabelle 53. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (LeitfShigkeit [pS/cm]) . 163
Tabelle 54. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Trubung [ FTU ']) . 164
Tabelle 55. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (DOC [mg/L]) . 164
Tabelle 56. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (CSB [mg/L]) . 164
Tabelle 57. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Bor [mg/L]) . 164
Tabelle 58. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Phenole [mg/L]) . 165
Tabelle 59. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Nitrat [mg/L]) . 165
seite -XI-
Tabelle 60. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Nitrit [mg/L]) . 165
Tabelle 61. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (Ammonium [mg/L]) . 165
Tabelle 62. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (anion. Tenside [mg/L]) . 166
Tabelle 63. Ergebnisse der Vor-Ort-Untersuchung (kation. Tenside [mg/L]) . 166
Tabelle 64. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(SSurekapaziWt [mmol/L]) . 167
Tabelle 65. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Basenkapazitdt [mmol/L]) . 167
Tabelle 66. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Oxidierbarkeit [mg O2/L]) . 167
Tabelle 67. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(AbdampfrOckstand [mg/L]) . 167
Tabelle 68. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(GesamthSrte [°dH]) . 168
Tabelle 69. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Gesamthdrte [mmol/L]) . 168
Tabelle 70. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Carbonathdrte f°dH]) . 168
Tabelle 71. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(GesamthSrte [mmol/L]) . 168
Tabelle 72. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Arsen [mg/L]) . 169
Tabelle 73. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Blei [mg/L]) . 169
Tabelle 74. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Cadmium [mg/L]) . 169
Tabelle 75. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Chrom [mg/L]) . 169
Tabelle 76. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Flourid [mg/L]) . 170
Tabelle 77. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Nickel [mg/L]) . 170
Tabelle 78. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Quecksilber [mg/L]) . 170
seite -XII-
Tabelle 79. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Aluminium [mg/L]) . 171
Tabelle 80. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Calcium [mg/L]) . 1 71
Tabelle 81. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Chlorid [mg/L]) . 171
Tabelle 82. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Eisen [mg/L]) . 171
Tabelle 83. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Kalium [mg/L]) . 172
Tabelle 84. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Magnesium [mg/L]) . 172
Tabelle 85. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Mangan [mg/L]) . 172
Tabelle 86. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Natrium [mg/L] . 172
Tabelle 87. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Phosphat [mg/L]) . 173
Tabelle 88. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Sulfat [mg/L]) . 173
Tabelle 89. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Kupfer [mg/L]) . 173
Tabelle 90. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Zink [mg/L]) . 173
Tabelle 91. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(EPCB [pg/L]) . 174
Tabelle 92. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(I LHKW [pg/L]) . 174
Tabelle 93. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(ITHM [pg/L]) . 174
Tabelle 94. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(EPAK [pg/L]) . 174
Tabelle 95. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
' (E Pestizide [pg/L]) . 175
seite -XIII-
Tabelle 96. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(XBTX [pg/L]) . 175
Tabelle 97. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(Uran [fjg/L]) . 176
Tabelle 98. Ergebnisse der Untersuchungen am ZlnstSanBw Berlin
(r-Aktivitm [Bq/L]) . 176
Tabelle 99. Ergebnisse der Untersuchungen der Berliner Wasserbetriebe
(AOBr[mg/LJ) . 177
Tabelle 100. Ergebnisse der Untersuchungen der Berliner Wasserbetriebe
(AOCI [mg/L]) . 177
Tabelle 101. Ergebnisse der Untersuchungen der Berliner Wasserbetriebe 177
(AOl[mg/L]) . 177
Tabelle 102. Ergebnisse der Untersuchungen der Berliner Wasserbetriebe
(AOX [mg/L]) . 177
Tabelle 103. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(2,4-D [ng/L]) . 178
Tabelle 104. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Bentazon [ng/L]) . 178
Tabelle 105. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Dichlorprop [ng/L]) . 178
Tabelle 106. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(MCPA [ng/L]) . 178
Tabelle 107. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Mecoprop [ng/L]) . 179
Tabelle 108. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(o.p'-DDA [ng/L]) . 179
Tabelle 109. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(p,p'-DDA [ng/L]) . 179
Tabelle 110. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(AMDOPH [ng/L]) . 180
Tabelle 111. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Bezafibrat [ng/L]) . 180
%
Tabelle 112. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Carbamazepin [ng/L]) . 180
seite -XIV-
Tabelle 113. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Clofibrinsdure [ng/L]) . 180
Tabelle 114. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Diclofenac [ng/L]) . 181
Tabelle 115. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Fenofibrat [ng/L]) . 181
Tabelle 116. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(FenofibrinsSure [ng/L]) . 181
Tabelle 117. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Fenoprofen [ng/L]) . 181
Tabelle 118. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
( Gemfibrozil [ng/L]) . 182
Tabelle 119. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Ibuprofen [ng/L]) . 182
Tabelle 120. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Indometazin [ng/L]) . 182
Tabelle 121. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Ketoprofen [ng/L]) . 182
Tabelle 122. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(MeclofenaminsSure [ng/L]) . 183
Tabelle 123. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(MefenaminsSure [ng/L]) . 183
Tabelle 124. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Naproxen [ng/L]) . 183
Tabelle 125. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Oxazepam [ng/L]) . 183
Tabelle 126. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Pentoxifyllin [ng/L]) . 184
Tabelle 127. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Phenacetin [ng/L]) . . . . . 184
Tabelle 128. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Primidon [ng/L]) . 184
Tabelle 129. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(Propiphenazon [ng/L]) . 184
Seite -XV-
Tabelle 130. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Beriin
(TolfenaminsSure [ng/L]) . 185
Tabelle 131. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(NPS [ng/L]) . 185
Tabelle 132. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(TCEP [ng/L]) . 185
Tabelle 133. Ergebnisse der Untersuchungen der TU-Berlin
(TCIPP [ng/L]) . 185
Tabelle 134: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 17.09.01 (Probe
8336-8340) . 186
Tabelle 135: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 17.09.01 (Probe
8341-8344) . 186
Tabelle 136: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 17.09.01 (Probe
8345-8348) . 187
Tabelle 137: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8349-8352) . 187
Tabelle 138: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8353-8357) . 188
Tabelle 139: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8358-8361) . 188
Tabelle 140: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8362-8365) . 189
Tabelle 141: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8366-8369) . 189
Tabelle 142: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8370-8374) . 190
Tabelle 143: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8375-8378) . 190
Tabelle 144: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 18.09.01 (Probe
8379-8382) . j| . 191
Tabelle 145: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8383-8386) . I. . 191
Tabelle 146: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8387-8391) . 192
Tabelle 147: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8392-8395) . 192
Tabelle 148: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8396-8399) . 193
seite -XVI-
Tabelle 149: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8400-8403) . 193
Tabelle 150: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung am 19.09.01 (Probe
8404-8408) . 194
Tabelle 151: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung vom 17.-19.09.01
(Probe 8738-8742) . 194
Tabelle 152: Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchung vom 17.-19.09.01
(Probe 8759-8763) . 195
Tabelle 153. Anzahl der Krankenhausbetten der vieranderen Kliniken im
Einzugsgebiet . 200
Tabelle 154. FOr die Berechnung wichtige pharmakokinetische Parameter (in %) 207
Tabelle 155. Arzneimittelverbrauch des Bundeswehrkrankenhauses im jeweiligen
Versuchszeitraum in mg . 209
Tabelle 156. Beispiel der zu bearbeitende Rohdatentabellen . 211
Tabelle 157. Berechneter Arzneimittelverbrauch fur Berlin und das Einzugsgebiet
(Ober Einwohnerzahl und Qber Apothekendichte) im Jahr 2001 in kg . 21 1
Tabelle 158. Arzneistoffverbrauch alleranderen KrankenhSuser (Summe) in g ... 214
Tabelle 159. Anteil des Abwassers des Bundeswehrkrankenhauses am Abwasser
des Pumpwerks und am Abwasser des KlSrwerks in % . 216
Tabelle 160. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Carbamazepin . 217
Tabelle 161. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Ciprofloxacin... . 219
Tabelle 162. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Clarithromycin . 219
Tabelle 163. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Clindamycin . 220
Tabelle 164. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Diclofenac . 221
Tabelle 165. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Erythromycin . 222
Tabelle 166. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Indometacin . 223
Tabelle 167. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Metamizol bzw. den Metaboliten AAA224
Tabelle 168. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Metamizol bzw. den Metaboliten FAA224
Tabelle 169. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fQr den Wirkstoff Metronidazol . 225
seite -XVII-
Tabelle 170. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fOr den Wirkstoff Piperacillin . 225
Tabelle 171. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fiir den Wirkstoff Roxithromycin . 226
Tabelle 172. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fur den Wirkstoff Sulfamethoxazol . 227
Tabelle 173. Ergebnisse des Vergleiches der real gemessenen Frachten mit den
Modellberechnung fOr den Wirkstoff Trimetoprim... . 227
Tabelle 174. Beispiel eines Datenblattes zur Erfassung der ArzneimittelverbrSuche
im Bundeswehrkrankenhaus Berlin . 232
Tabelle 175. Gemessene Abwassermengen (Durchfluss) an den einzelnen
Probenahmeorten . 233
Tabelle 176. ErmittelterArzneimittelverbrauch der vier KrankenhSuser fdr den
ersten Versuch . 234
Tabelle 177. ErmittelterArzneimittelverbrauch der vier KrankenhSuser fOr den
zweiten Versuch . 235
Tabelle 178. ErmittelterArzneimittelverbrauch der vier KrankenhSuser fOr den
dritten Versuch . 236
Tabelle 179. ErmittelterArzneimittelverbrauch des Bundeswehrkrankenhauses fiir
den ersten Versuch . 237
Tabelle 180. ErmittelterArzneimittelverbrauch des Bundeswehrkrankenhauses fQr
den zweiten Versuch . 238
Tabelle 181. ErmittelterArzneimittelverbrauch des Bundeswehrkrankenhauses fOr
den dritten Versuch . 239
Tabelle 182. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter AOI . . . 240
Tabelle 183. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter Diatrizoat . 241
Tabelle 184. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter Carbamazepin. 242
Tabelle 185. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter Ceftazidim . 246
Tabelle 186. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Ciprofloxacin ... 248
Tabelle 187. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Clarithromycin . 251
Tabelle 188. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Clindamycin . 254
Tabelle 189. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter Diclofenac . 256
Tabelle 190. Berechnete Arzneimittelfrachten fOrden Parameter Erythromycin ... 257
Tabelle 191. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Ibuprofen . 260
Tabelle 192. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Indometacin . 261
Tabelle 193. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter lopromid . 262
Tabelle 194. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Metamizol AAA 263
seite -XVIII-
Tabelle 195. Berechnete Arzneimittelfrachten ftir den Parameter Metamizo! FAA 267
Tabelle 196. Berechnete Arzneimittelfrachten fiirden Parameter Metronidazol.... 271
Tabelle 197. Berechnete Arzneimittelfrachten fi)r den Parameter Piperacillin . 274
Tabelle 198. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter Roxithromycin . 277
Tabelle 199. Berechnete Arzneimittelfrachten fOr den Parameter
Sulfamethoxazol. . 280
Tabelle 200. Berechnete Arzneimittelfrachten fiir den Parameter Trimethoprim... 283
Seite - 1 -
K a pit el 1
ALLGEMEINER TEIL
Einleitung
In der Bundesrepublik Deutschland werden ca. 65% des Trinkwassers der bffent-
lichen Wasserversorgung direkt aus Grundwasser, 8% aus Quellen und 27% aus
aufbereitetem Oberfiachenwasser gewonnen. Die Quality des angebotenen Trink¬
wassers ist folglich eng mit der Beschaffenheit des Rohwassers und der Leistungs-
fahigkeit der Wasseraufbereitung verknUpft. Diesbezuglich ruckt das Auftreten von
Arzneimittelruckstanden in der aquatischen Umwelt immer mehr ins Blickfeld des
Offentlichen Interesses. Seit Anfang der 90er Jahre erstmals der Arzneimittel-
metabolit ClofibrinsSure in Berliner Grundwasserproben und spater auch im Trink-
wasser nachgewiesen wurde (Heberer und Stan, 1996), wachst die Besorgnis vor
diesen neu entdeckten Kontaminanten (Halling-Sorensen et al., 1998; Heberer und
Stan, 1998; Daughton und Ternes, 1999; Heberer 2002b).
Ziele und Teilprojekte des Forschungsvorhabens
Im Rahmen des Forschungsvorhabens der Bundeswehr (InSan I 1299-V-7502)
wurde in insgesamt drei Teilprojekten das Vorkommen und die Entfernung von
Arzneimittelruckstanden hinsichtlich bundeswehrspezifischer Fragestellungen unter-
sucht.
Im ersten Teilprojekt, dessen Ergebnisse in Kapitel 3 gezeigt werden, sollten Roh-
und Trinkwasser von Trinkwasserversorgungsanlagen der Bundeswehr auf
Ruckstande von Arzneimitteln, polaren trinkwassergangigen Pestiziden und
weiteren typischen Verschmutzungsindikatoren hin untersucht werden. Das
Auftreten von Arzneimittelrdckstanden im Trinkwasser weist darauf hin, dass es
Wasser gibt, bei deren Gewinnung Oder Aufbereitung eine Abreicherung Oder
Elimination dieser anthropogenen Verunreinigungen nicht Oder nur unzureichend
gelingt. Fur den Bereich der Bundeswehr und der bundeswehreigenen Trinkwasser-
versorgung lagen bislang noch keine Daten vor.
Selte - 2 -
Zur Untersuchung der ArzneimittelrOckstande sollten deshalb zun&chst zwei
instrumentelle Analysenmethoden zum Spurennachweis dieser Substanzen in
Wasserproben entwickelt werden. Die zu untersuchenden Arzneimittelwirkstoffe und
die polaren PestizidrUckstande werden mit den entwickelten und in Kapitel 2 vor-
gestellten Methoden gemeinsam mittels Festphasenextraktion an "polaren" Octa-
decylphasen (RP-C18) aus den Wasserproben extrahiert und angereichert. Der
Nachweis und die Quantifizierung der Analyten erfolgt mittels Kapillargaschromato-
graphie-Massenspektrometrie (GC-MS Oder GC-MS/MS) im Selected Ion Moni¬
toring (SIM) Oder auch im Selected Reaction Monitoring (SRM) erfolgen. Im
Rahmen dieses Vorhabens wurden sogenannte Multimethoden zum substratspe-
zifischen Nachweis von Arzneistoffen etabliert, validiert und publiziert (Reddersen &
Heberer, 2003a, b), die im Laufe des Vorhabens und daruber hinaus routinemaiiig
als ..standard operation procedures" (SOP’s) in der Trinkwasseruberwachung ver-
wendet wurden bzw. werden kfinnen.
Das zweite Teilprojekt, dessen Ergebnisse in den Kapiteln 4 und 5 gezeigt werden,
beschaftigte sich mit der Untersuchung und Bewertung der Mbglichkeiten und
Grenzen der mobilen Trinkwasseraufbereitung der Bundeswehr zur Abreicherung
bzw. Entfernung von Modellarzneimitteln.
Bei Auslandsaufenthalten der Bundeswehr kann es erforderlich sein, Trinkwasser
aus stark belasteten Oberfiachengewassem zu gewinnen. Derartige Gewasser
kbnnen eine grofte Anzahl organischer, anorganischer und mikrobiologischer
Verunreinigungen enthalten wie z.B. Arzneimittel, Pestizide, Schwermetalle oder
fakale Keime. Mobile Trinkwasseraufbereitungsanlagen mOssen in der Lage sein,
solche Verunreinigungen soweit abzureichem, dass das gewonnene Wasser den
geltenden Anforderungen der in Deutschland und in der gesamten EU gultigen
Trinkwasserverordnung entspricht. Im Rahmen dieses Vorhabens wurden zwei
mobile Trinkwasseraufbereitungsanlagen, die mit moderner Membrantechnologie
arbeiten, auf ihr Vermdgen untersucht, Trinkwasser aus hochgradig mit
Arzneimittelruckstanden kontaminierten und stark matrixhaltigem Wasser zu
produzieren. In einem ersten Teilversuch wurde die kommerziell erhaitliche Anlage
WTC1600 der Fa. Karcher (Abb. 1) getestet (Kapitel 4) (Heberer et al., 2002a;
Heberer & Feldmann, im Druck). Zum Testen dieser mobilen Trinkwasseraufbe-
Seite -3-
reitungsanlage wurde als stark belastetes OberflachengewSsser der Berliner
Teltowkanal gewShlt. Dieser Kanal wird von drei Kiarwerken als Vorfluter genutzt
und sein Wasser besteht in den Sommermonaten bis zu 80% (im Mittel zu etwa
40%) aus gekiarten kommunalen AbwSssem. FOr diesen Feldversuch stellte er da-
her ein geeignetes „worst-case“-Szenario zur Erprobung einer durch die Bundes-
wehr beschafften mobilen Trinkwasseranlage (WTC 1600 der Fa. KSrcher) dar.
Abbildung 1. Trinkwasser-
aufbeneitungsanlage
WTC1600
In einem weiteren Feldversuch wurde der Prototyp einer neu entwickelten
Trinkwasseraufbereitungsanlage der Bundeswehr auf dem Geiande des Kiarwerks
in Berlin-Ruhleben getestet (Abb. 2) (Heberer et al., eingereicht; Heberer &
Feldmann, im Druck). Ziel war es zu ermitteln, ob diese Anlage in der Lage ist, aus
extrem mit Abwasserkontaminanten belasteten Wassem ein Trinkwasser zu
gewinnen, das den chemischen und mikrobiologischen Anforderungen der
geltenden Trinkwasserverordnung entspricht. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind
in Kapitel 5 gezeigt.
Das Analysenspektrum umfasste for beide Teilversuche die Untersuchung auf
Arzneimittel- und PestizidrOckstande, auf die chemischen und mikrobiologischen
Parameter der Trinkwasserverordnung sowie auf weitere abwassertypische
Parameter wie z.B. Chemischer Sauerstoffbedarf (CSB), GelOster Organischer
Kohlenstoff (DOC) Oder die Leitfahigkeit. Die Untersuchungen wurden zum Teil vor
Ort, zum Teil am Instrtut fOr Lebensmittelchemie der TU Berlin und zum Teil am
ZlnstSanBw Berlin durchgefUhrt (Kapitel 4 und 5).
Abbildung 2. Trinkwasseraufbereitungsanlage (, Prototype am KISrwerk Ruhleben
(18.09.2001)
Im dritten Teilprojekt, dessen Ergebnisse in Kapitel 6 gezeigt werden, wurde das
Bundeswehrkrankenhaus in Berlin beispielhaft als potentieller Verursacher von
Kontaminationen der OberfiachengewSsser durch HumanarzneimittelrUckstSnde
untersucht und die Ergebnisse dann modellhaft anhand von Verabreichungsstatisti-
ken auf andere Standorte Obertragen. HierfOr wurden zunachst die Daten zum
Arzneimittelverbrauch sowie zum Verbleib der Abwasser und AbwasserteilstrOme
des Bundeswehrkrankenhauses ermittelt werden. Aus diesen Daten wurde ein
Modell zur Abwasserentsorgung und zur Arzneimitteffracht in den Abwassern des
Bundeswehrkrankenhauses Berlin erstellt. Die Richtigkeit dieses Modells wurde
durch wiederholte Messungen ausgewahlter ArzneimittelrCickstande in Tagesmisch-
proben des Abwassers sowie aus AbwasserteilstrOmen des Krankenhauses
tiberprQft Um den Anteil des Bundeswehrkrankenhauses an Arzneimittelriick-
standen an den Gesamtfrachten im kommunalen KISrwerk zu ermitteln, mussten
neben den zivilen Krankenhausern auch die weiteren Frachten, die Uber die
kommunalen Abwasser entsorgt werden, also die aus Privathaushalten
stammenden PharmakarUckstande, berticksichtigt werden. HierfOr wurden zum
einen die Verbrauchsdaten weiterer KrankenhSuser, deren Abwasser mit denen
des Bundeswehrkrankenhauses zusammenflieBen, Ober deren Apotheken ermittelt.
Seite-5-
Des weiteren wurden die Verbrauchsdaten der Privathaushalte far Berlin far das
Vergleichsjahr 2001 ermittelt. Durch die in diesem Vorhaben durchgefOhrten
Arbeiten war es mfiglich, die durch das Bundeswehrkrankenhaus verursachten
Arzneimittelruckstande mit denen der zivilen KrankenhSuser bzw. mit den in den
kommunalen AbwSssem vorhandenen ROckstanden zu vergleichen und zu
evaluieren.
Stand der Forschung zur Thematik der Arzneimittelruckstande in
der aquatischen Umwelt
Arzneimitte! sind bestimmungsgemaS biologisch hoch aktive Stoffe. JShrlich
werden grade Mengen von Arzneimitteln in der Human- und Veterinarmedizin
angewendet. So betragen die Verkaufsmengen einzelner Humanpharmaka wie
Acetyisalicylsaure Oder Ibuprofen jahriich in Deutschland bis zu Ober 900 1 (BLAC,
2003). Arzneimitte! stellen eine chemisch sehr diverse Gruppe bioaktiver
Chemikalien dar. Dass diese Stoffe in der Umwelt nachweisbar sind, geht aus ihren
fttr die Anwendung gewanschten Eigenschaften hervor. So sollen sie mflglichst
stabil sein, damit sie lange lagerfahig sind und einfach verabreicht werden kflnnen.
Weiterhin sollen sie ihren Wirkungsort erreichen, was bei oral verabreichten
Medikamenten voraussetzt, dass sie gegen gewisse Enzyme stabil sind und durch
den sauren pH-Wert des Magens nicht hydrolysiert werden. Da oral verabreichte
Pharmaka auf gute Wasseridslichkeit maBgeschneidert sind, kann im aquatischen
Bereich bei gleichzeitiger schlechter Abbaubarkeit von einer weiten Verbreitung
ausgegangen werden.
Historischer Abriss
Erste Befunde von ArzneimittelrUckstanden in der Umwelt stammen aus den
1970er Jahren, als Garrison et al. (1976) und Hignite & Azamoff (1977)
ClofibrinsSure, den Metabolit mehrerer Blutlipidsenker, in KlSrwerksabiaufen in den
USA detektierten. Anfang der 1990er Jahre wurde mit ClofibrinsSure erstmals der
ROckstand eines Humanarzneimittels im Grundwasser nachgewiesen (Stan &
Linkerhagner, 1992).
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Diese und andere Befunde verdeutlichten die Problematik des Vorkommens von
ArzneimittelrOckstanden in der Umwelt und fuhrten vor allem in Europa und den
USA zu verstarkten Forschungsaktivitaten zum Verbleib und Verhalten von
Arzneimittelruckstanden im aquatischen System. ArzneimittelrQckstSnde wurden in
KIcirwerksabiaufen, OberfiachengewSssern und im Grund- und Trinkwasser
nachgewiesen (Stan et al., 1994, Stan & Heberer, 1997, Heberer & Stan, 1998,
Halling-Sorensen et al., 1998, Daughton & Ternes, 1999, Daughton & Jones-Lepp,
2001, Ternes, 2001b, Kummerer, 2001, Heberer, 2002b).
Dass Arzneimittelruckstande erst in den letzten zehn Jahren in der Umwelt
nachgewiesen wurden, bedeutet nicht, dass sie nicht bereits seit Jahrzehnten in der
Umwelt vorhanden waren, sondern dass man sich nicht der Problematik des
Vorkommens von signifikanten Konzentrationen in der Umwelt bewusst war. Urn
diese Stoffe in Spurenkonzentrationen in Umweltproben nachweisen zu kdnnen,
mussten zunSchst die analytischen Methoden weiterentwickelt werden. Da es sich
urn meist sehr polare Verbindungen handelt, ist ein sicherer und empfindlicher
Nachweis mittels Gaschromatographie nur nach vorheriger Derivatisierung Oder
durch Kopplung von Hochleistungsflussigkeitschromatographie (HPLC) und
Atmospharendruckionisations-Tandemmassenspektrometrie (API-MS/MS) mdglich
(Hirsch et al., 1998, Lindsey et al., 2001, Ternes, 2001a, Heberer, 2002b,
Reddersen & Heberer, 2003a). Durch den Einsatz neuer Festphasenmaterialien
gelang es auRerdem, die Anreicherung aus Umweltproben zu verbessem sowie
stttrende Matrixeinfliisse zu reduzieren und somit die Empfindlichkeit der
Analysenmethoden zu steigern (Ternes, 2001a, Reddersen & Heberer, 2003a).
Humanpharmaka gelangen nach ihrem bestimmungsgernSRen Gebrauch mit den
menschlichen Ausscheidungen in groRen Mengen in die kommunalen KlSranlagen
und sind dort mit Konzentrationen im unteren pg/L Bereich nachweisbar (Heberer &
Stan, 1997, Ternes, 1998, Mdhle & Metzger, 2001, Heberer et al., 2002b).
Zahlreiche dieser Substanzen werden aufgrund ihrer Persistenz iiber das gekiarte
Abwasser in die angrenzenden Vorfluter eingetragen (Stan & Heberer, 1997,
Halling-Serensen et al., 1998, Daughton & Ternes, 1999, Heberer & Stan, 1998).
Hierbei kommt es aufgrund der Anwendung durch den Verbraucher zu einem
kontinuierlichen Eintrag in die OberflSchengewasser. Weitere mbgliche Quellen fur
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Umweltbelastungen mit Arzneistoffen sind die unsachgemaile Entsorgung dieser
Stoffe durch die Verbraucher und die Belastung durch die industrielle Produktion.
Diese Kontaminationsquellen haben nach dem derzeitigen Stand des Wissens
jedoch in den meisten Gegenden nur eine geringe Bedeutung (Sattelberger, 1999).
Da viele Pharmaka bzw. deren Metabolite sehr gut wasserlttslich sind, werden diese
Verbindungen nicht Oder nur wenig in den Sedimenten gebunden und kQnnen unter
geeigneten Bedingungen, z.B. bei der Uferfiltration, aus den kontaminierten Ober-
fiachengewassem in die Grundwasserleiter gelangen (Stan & Heberer, 1997,
Halling-Sorensen et al., 1998, Heberer et at., 2002b).
Mehr als 100 Arzneimittelruckstande verschiedener Indikationsgruppen wurden
bisher im aquatischen System nachgewiesen (Heberer & Adam, 2004). Zu den am
hSufigsten detektierten Gruppen gehoren Analgetika/Antiphlogistika, Lipidsenker,
Antiepileptika, Antibiotika und B-Blocker.
Arzneimittel im aquatischen System
Seit Anfang der 1990er Jahre wurden Arzneimittelrtickstande in KlSranlagenab-
laufen, Oberfiachengewassern, Grund- und Trinkwasser nachgewiesen (Stan &
Heberer, 1997, Halling-Serensen et al., 1998, Daughton & Ternes, 1999, Daughton
& Jones-Lepp, 2001 , KOmmerer 2001 , Heberer, 2002b). Diese und andere Studien
rOckten die Problematik von ArzneimittelrOckstanden in der Umwelt zunehmend in
das dffentliche Interesse. Ziel dieser Untersuchungen war es, die Eintragspfade von
ArzneimittelrOckstanden in die Umwelt aufzuzeigen, die Belastungssituation der
Gewassersysteme zu erfassen sowie die damit verbundenen Umweltrisiken
einzuschatzen.
Eintragspfade in die Umwelt
Den Haupteintragspfad fur Humanarzneimittel in die Umwelt stellt die Einleitung von
Kiarwerksabiaufen in die als Vorfiuter genutzten Oberfiachengewasser dar. Die
Entsorgung nicht verwendeter Pharmaka uber die Toilette ist nach heutiger Ansicht
als eher gering einzuschatzen. Bei der Anwendung von Arzneimitteln durch die
Verbraucher werden die Substanzen vom KOrper aufgenommen und teilweise
unverandert ausgeschieden. Da die Arzneimittel fOr den Organismus kOrperfremde
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Stoffe (Xenobiotika) darstellen, unterliegen sie nach der Aufnahme einem als
Biotransformation bezeichneten Fremdstoffmetabolismus, der in Abb. 3 dargestellt
ist. Das Ziel der vielfaitigen biochemischen Ab- und Umbaureaktionen, welche vor
allem in der Leber, aber auch in anderen Organen wie Niere, Damn, Milz, Blut Oder
Haut ablaufen, ist eine schnellere Ausscheidung der Substanzen. Man
unterscheidet bei der Biotransformation zwischen Phase-1- und Phase-ll-
Reaktionen, wobei unter ersteren strukturverandemde und abbauende Reaktionen
verstanden werden, wShrend letztere zur Konjugatbildung mit polaren, endogenen
MolekOlen fuhren. Wichtige Phase-I-Reaktionen, bei denen es zur EinfOhrung Oder
Freilegung funktionelier Gruppen kommt, sind Oxidation, Reduktion und Hydrolyse.
Die bedeutendsten Phase-1 l-Reaktionen sind die Konjugation mit Glucuronsaure,
aktivierter SchwefelsSure und Glutathion.
Aufnahme
Phase I
Oxidation
Reduktion
Hydrolyse
Phase II
Konjugation mit
Glucuronsaure
Akt. Schwefeisaure
Glutathion
Ausscheidung
■£>
Abbildung 3. Biotransformation von Xenobiotika im Kbrper (nach Forth et al., 2001)
Nach Ausscheidung der Konjugate kdnnen diese im Kiarwerk relativ leicht wieder
gespalten werden, so dass die Ursprungssubstanzen bei entsprechender Persis-
tenz Ober die Kiarwerksabiaufe in die Oberfiachengewasser gelangen kbnnen.
Untersuchungen haben gezeigt, dass einige Arzneimittel in Kiaranlagen schlecht
Oder gar nicht eliminiert werden {Temes, 1998, Daughton & Temes, 1999, Zwiener
et al., 2000, Heberer et al., 2002b). Unter influenten Bedingungen kdnnen polare
ArzneimittelrOckstande uber die Oberfiachengewasser in das Grundwasser
gelangen und sind zum Teil noch im Trinkwasser nachweisbar (Heberer & Stan,
1996, 1997, Heberer et al., 1997, Reddersen et al., 2002, Zuccato et al., 2000,
Temes, 2001b).
Se/te - 9 -
Ausscheldungen Ausscheldungen Errtsorgung unvefbrauchter
(Krankenhauser) (private Haushatte) Arzneimittel
/ .•■■-'1
/ von untargaordratw I
y *?*** *
^ | Kiaranlage
OjaUfeliso-
gwtexr
/ \ CAFO's (iB. in
/ \ den USA)
PhimwcHHitbche
Bttftatw
Abbildung 4. Eintragspfade von Pharmaka in die Umwelt (nach Hebener, 2002b)
Einen weiteren Eintragspfad von Arzneimitteln in die aquatische Umwelt stellen
Punktquellen wie die SickerwSsser von Deponien (Eckel et al., 1993, Holm et al.,
1995, Ahel & Jeli6i6, 2001) oder ProduktionsrOckstande dar (Reddersen et al.,
2002). Gerade in den industrialisierten LSndem ist der Verbleib von Produktions-
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rUckstanden der Arzneimittelindustrie streng reguliert, so dass diese Eintragsquelle
heutzutage als eher unbedeutend einzuschatzen ist. Es hat sich jedoch gezeigt,
dass in der Vergangenheit die Bestimmungen nicht wie in dem heutigen Mail
vorhanden waren Oder nicht eingehalten wurden. Auf diesem Weg entstanden in
der Umwelt Kontaminationsquellen, die bis zum heutigen Tag das aquatische
System beeinflussen (Reddersen et al., 2002). Ein weiterer Eintragsweg ist uber die
Landwirtschaft gegeben, wo vor allem Veterinarpharmaka in groflen Mengen zur
therapeutischen Anwendung und auch als Futterzusatzstoffe eingesetzt werden und
durch Aufbringen von GQIIe auf die Felder in das Grundwasser Oder bei
Aquakulturen direkt in die Oberfiachengewasser gelangen kOnnen. Abb. 4 zeigt die
verschiedenen Eintragswege von ArzneimittelrOckst^nden in die Umwelt.
Literaturstudie zum Vorkommen von Arzneimitteln im aquatischen System
JShrlich werden grofte Mengen von Arzneimitteln in der Human- und
VeterinSrmedizin angewendet. So betragen die Verkaufsmengen einzelner
Humanpharmaka jShrlich in Deutschland bis zu Ober 900 t. Die Verkaufsmengen
ausgewShlter Arzneimittel im Jahr 2001 in Deutschland sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 . Verkaufsmengen ausgewdhlter Arzneimittel im Jahr 2001 in Deutschland in
Tonnen (nach BLAC, 2003)
Humanarznelmittel
2001 In Tonnen
AcetylsalicylsSure
902*
Paracetamol
654*
Ibuprofen
345
Amoxicillin
115
Metoprolol
93
Carbamazepin
88
Diclofenac
86
Penicillin V
83
Pentoxifyllin
75
Sulfamethoxazol
54
Bezafibrat
33
Propyphenazon
28
Erythromycin
19
1 7cr-Ethinylestradiol
0,05
* Verkaufsdaten im Jahr 1999
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Das Vorkommen von Arznelmitteln im aquatischen System wurde in verschiedenen
Studien in Brasilien, Deutschland, England, Griechenland, Italien, Kanada, Kroatien,
den Niederianden, Osterreich, Spanien, der Schweiz und den USA untersucht (Stan
& Heberer, 1997, Halling-Serensen et al., 1998, Daughton & Ternes, 1999, Stumpf
et al., 1999, Daughton & Jones-Lepp, 2001, KOmmerer 2001, Zuccato et al., 2000,
Kolpin et al., 2002a). Mehr als 100 verschiedene Arzneimittelruckstande konnten bis
in den pg/L-Bereich in KlSrwerksablSufen, Oberfiachenwasser und Grund- und
Trinkwasser nachgewiesen werden (Heberer, 2002b). In Tabelle 2 sind fOr
verschiedene Indikationsgruppen die Substanzen zusammengestellt, fOr die in der
jeweiligen Gruppe die hbchsten Kohzentrationen gemessen wurden. Hierbei ist das
Vorkommen in Kiarwerksabiaufen, OberflachengewSssem sowie Grund- und
Trinkwasser aufgefOhrt.
Analgetika/ Antiphlogistika
In diesem Abschnitt werden die Untersuchungen zu nicht-steroidalen Analgetika
zusammengefasst. Analgetika haben neben einer schmerzlindemden Wirkung zum
Teil auch entzGndungshemmende (Antiphlogistika) und/oder fiebersenkende
(Antipyretika) Eigenschaften. Sie werden in groften Mengen in Deutschland
verschrleben bzw. ohne Verschreibung als ..over-the-counter" Produkte (OTC) in
den Apotheken verkauft.
Zu den in Deutschland am meisten verkauften OTC Arzneimitteln zahlen
Acetaminophen (Paracetamol) und Acetylsalicylsaure (ASS). So werden zum
Beispiel von ASS in Deutschland jahrlich Ober 900 1 verkauft (BLAC, 2003). Obwohl
Stoffe wie Ibuprofen oder Diclofenac in geringeren Mengen von geschatzt 345 bzw.
86 t/a verkauft werden, haben sie im aquatischen System jedoch eine bedeutendere
Rolle als Paracetamol und ASS. ASS wurde in Kiarwerksabiaufen mit mittleren
Konzentrationen von nur 0,22 pg/L nachgewiesen, die Oberfiachenwasserkon-
zentrationen lagen bei der gleichen Studie im Mittel unterhalb der Nachweisgrenze
von 20 ng/L (Ternes, 1998). ASS wird nach Aufnahme im Kdrper sehr schnell zu
der aktiv wirkenden Salicylsaure deacetyliert und in die Metabolite ortho
Hydroxyhippursaure und Gentisinsaure umgewandelt. Im Zulauf von Kiaranlagen
wurden diese drei Metabolite mit jeweils 54, 6,8 und 4,6 pg/L detektiert, in der
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Kiaranlage jedoch fast vollstandig abgebaut, so dass nur Salicylsaure im Ablauf in
geringen Konzentrationen nachweisbar war (Ternes et al., 1998b). Salicylsaure
wurde auch bei anderen Untersuchungen in Kiarwerksabiaufen nachgewiesen
(Heberer, 2002a, Heberer et al., 2001a, Farr£ et al., 2001). Diese Rtickstande
miissen jedoch nicht ausschlieBlich von ASS stammen, da Salicylsaure auch in der
Dermatologie als Keratoiytikum und in Lebensmitteln als Konservierungsstoff
Einsatz findet sowie auch natiirlich gebildet wird (Heberer, 2002b).
Paracetamol wird ebenfails sehr effektlv wahrend der Kiarwerkspassage abgebaut.
So wurde die Substanz bei einer Studie in Deutschland nur in 10% der untersuchten
Kiarwerksabiaufe und in keiner der OberflSchenwasserproben nachgewiesen
(Temes, 1998). Bei einer anderen Untersuchung von durch Kiarwerksabiaufe
belasteten Oberfiachengewassern wurde Paracetamol in 17% aller Proben mit einer
maximalen Konzentration von bis zu 10 pg/L gefunden (Kolpin et al., 2002a).
Diclofenac, das in Deutschland jahrlich mit ca. 86 t verkauft wird (BLAC, 2003), ist
bezogen auf die gefundenen Konzentrationen das bedeutendste Analgetikum in der
aquatischen Umweit. So wurden bei Untersuchungen von kommunalen Kiaranlagen
in den Zuiaufen und Abiaufen im Mittel 3,02 bzw. 2,51 pg/L gemessen, was einer
Abreicherung im Kiarwerk von gerade 17 % entspricht (Heberer et al., 2002b).
Diese geringen Eliminationsraten von Diclofenac wahrend der Kiarwerkspassage
wurden auch von Buser et al. (1998a), Stumpf et al. (1999) und Zwiener et al.
(2000) berichtet, wahrend Ternes (1998a) eine Abbaurate von 69 % fur Diclofenac
angibt. In verschiedenen Studien in Osterreich, Brasilien, Deutschland,
Griechenland, GroUbritannien, Spanien, der Schweiz und den USA wurde
Diclofenac in Kiarwerksabiaufen und Oberfiachengewassern bis in den unteren pg/L
Bereich nachgewiesen (Buser et al., 1998a, Heberer et al., 1998, 2001a, Ternes,
1998, M5hle et al., 1999, Stumpf et al., 1999, Werres et al., 2000, Ahrer et al., 2001,
Farr6 et al., 2001, Oilers et al., 2001, Sedlak & Pinkston, 2001, Heberer, 2002a,
Hilton & Thomas, 2003, Deng et al., 2003, Ternes et al., 2003, Weigel et al., 2004).
Buser et al. (1998a) beobachteten eine deutliche Elimination von Diclofenac in
einem Schweizer See und schlussfolgerten auf einen photoiytischen Abbau dieser
Substanz. Diese Vermutung wurde in Laborversuchen bestatigt, in denen
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Seewasser mit Diclofenac dotiert wurde und anschlieftend Sonnenlicht ausgesetzt
wurde, auch hier wurde ein rascher Abbau beobachtet (Buser et al., 1998a). Auch
Tixier et al. (2003) konnten den photolytischen Abbau von Diclofenac in
Oberfiachengewassem nachweisen.
Labor-Saulenversuche (Mersmann et al., 2002) und Studien zur Uferfiltration
(Heberer et al., 2001b, Brauch et al., 2000) und zur kOnstlichen Grundwasser-
anreicherung (Preuft et al., 2001) weisen auf eine deutliche Sorption und
Abreicherung wShrend der Untergrundpassage hin (Verstraeten et al., 2002).
Diclofenac konnte jedoch vereinzelt sowohl in Grundwasserproben (Heberer et al.,
1997, Sacher et al., 2001) als auch im Roh- und Produktwasser von Wasserwerken
nachgewiesen werden (Brauch et al., 2000, Heberer et al., 2001 a, b, Ternes,
2001b). Die Ozonierung von Trinkwasser (Zwiener & Frimmel, 2000) und
Kiarwerksabiaufen (Ternes et al., 2003) und die Membranfiltration von
Oberfiachengewassem Oder Kiarwerksabiaufen (Heberer et al., 2002a, Sedlak &
Pinkston, 2001 ) haben sich als effektiv zur Entfernung von Diclofenac erwiesen.
Ibuprofen, ein weiteres Antiphlogistikum, wurde in Studien in Brasilien, Deutschland,
Groftbritannien, Osterrreich, der Schweiz, Spanien und in den USA meist in
geringeren Konzentrationen als Diclofenac in Kiarwerksabiaufen und Oberfiachen-
gewSssern nachgewiesen (Heberer et al., 1998, 2002, Heberer, 2002a, Ternes,
1998, Buser et al., 1999, Stumpf et al., 1999, Oilers et al., 2001, Kolpin et al., 2002a,
Drewes et al., 2003, Ternes et al., 2003, Hilton & Thomas, 2003, Rodriguez et al.,
2004, Weigel et al., 2004). In Spanien wurde Ibuprofen in einem Kiarwerksablauf mit
einer Konzentration von 85 pg/L bestimmt (Farr6 et al., 2001). In der gleichen Studie
wurden auch in Oberfiachengewassem relativ hohe Konzentrationen an Ibuprofen
von bis zu 2,7 pg/L gemessen.
Im menschlichen KOrper wird Ibuprofen zu den Hauptmetaboliten Hydroxy- und
Carboxy-lbuprofen sowie zu Carboxyhydratropsaure umgewandelt, die alle neben
Ibuprofen in Kiarwerkszuiaufen nachgewiesen werden konnten (Buser et al., 1999,
Stumpf et al., 1998). Stumpf et al. (1998) beobachteten einen deutlichen Abbau von
Ibuprofen und Carboxy-lbuprofen bei der Kiarwerkspassage. Hydroxy-lbuprofen
wurde kaum abgebaut und war auch in Fliefcgewassern in deutlich hOheren
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Konzentrationen nachweisbar als Ibuprofen und Carboxy-lbuprofen. Im Gegensatz
zu dieser Studie beobachteten Buser et al. (1999) einen sehr effektiven Abbau (96-
99,9%) aller Ibuprofenabktimmlinge, inklusive Hydroxy-lbuprofen. Modellversuche
zur kOnstlichen Grundwasseranreicherung zeigten fur Ibuprofen bei Langsam-
sandfiltern eine gute Eliminationsrate, bei alien anderen untersuchten
Filtermethoden dagegen schlechte Abbauraten (PreulS et al., 2001). Ibuprofen
wurde vereinzelt auch in Grundwasser- (Heberer et al., 1997) und Trinkwasser-
proben nachgewiesen (Ternes, 2001b). Durch die Ozonung konnte Ibuprofen
effektiv aus Kiaranlagenabiaufen entfernt werden (Ternes et al., 2003).
Folgende weitere Analgetika wurden bei verschiedenen Untersuchungen in
KlSrwerksabiaufen und OberflachengewSssern detektiert: Aminophenazon, Codein,
Dihydrocodein, Fenoprofen, Hydrocodon, Indometacin, Ketoprofen,
Mefenaminsaure, Naproxen, Phenazon und Propyphenazon (Heberer et al., 1998,
2001a, 2001b, Stumpf et al., 1996a, 1999, Stan & Heberer, 1997, Ternes, 1998,
MOhle et al., 1999, Farr6 et al., 2001, Oilers et al., 2001, Ternes et al., 2001, Ahrer
et al., 2001, Ahrer & Buchberger, 2001, Sedlak & Pinkston, 2001, Heberer, 2002a,
Miao et al., 2002, Gans et al., 2002, Kolpin et al., 2002a, Ternes et al., 2003, Hilton
& Thomas, 2003). In Grofcbritannien wurde in Kiarwerksabiaufen das
Opioidanalgetikum Dextropropoxyphen detektiert (Hilton & Thomas, 2003).
Auch in Grundwasserproben in Kroatien, DSnemark und Deutschland konnten vor
allem in der Nahe von Punktquellen wie z.B. Deponien neben Diclofenac und
Ibuprofen auch Analgetika wie Phenazon und Propyphenazon bzw. Analgetika-
metaboliten wie AMDOPH und N-Methylphenacetin, nachgewiesen werden (Holm
et al., 1995, Heberer et al., 1997, 2001b, Sacher et al., 2001, Ahel & Jelidid, 2001,
Reddersen et al., 2002). Diclofenac, Ibuprofen, Phenazon, Propyphenazon und
AMDOPH (bis 900 ng/L) waren auch im Trinkwasser nachweisbar (Heberer et al,
2001a, Ternes, 2001b, Reddersen et al., 2002).
Antlblotika
Antibiotika werden zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien
hervorgerufen werden, eingesetzt. Das Vorkommen und der Verbleib von
AntibiotikarGckstanden in Kiarwerksabiaufen und Oberfiachengewassern wurden in
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verschiedenen Studien in Deutschland (Hirsch et al., 1999, Hartig et al., 1999,
Temes et al., 2003, Christian et al., 2003), Grofcbritannien (Hilton & Thomas, 2003),
Italien (Zuccato, et al., 2000), Osterreich (Gans et al., 2002), der Schweiz (Alder et
al., 2001, Golet et al., 2001, 2002, 2003, McArdell et al., 2003) und den USA
(Lindsey et al., 2001, Kolpin et al., 2002a, Yang & Carlson, 2003) untersucht. Dabei
konnten Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Dehydro-Erythromycin (Metabolit von
Erythromycin), Roxithromycin, Tylosin, Spiramycin, Oleandomycin, Azithromycin),
Sulfonamide (Sulfamethoxazol, Acetyl-Sulfamethoxazol (Metabolit), Sulfadime-
thoxin, Sulfamethazin, Sulfathiazol, Sulfachlorpyridazin, Sulfadimidin), Fluorchinolo-
ne (Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enrofloxacin, Ofloxacin), Chloramphenicol,
Lincomycin, Clindamycin und Trimethoprim mit Konzentrationen bis in den unteren
pg/L Bereich nachgewiesen werden. Hirsch et al. (1999) konnten bei einem
Monitoring in Deutschland Penicilline und Tetracycline weder in KiarwerksablSufen
noch in Oberfiachenwassem und GrundwSssem nachweisen, da Penicilline sehr
leicht hydrolysieren und Tetracycline sehr schnell mit Kationen wie z.B. Calcium
gefailt werden und sich im Kiarschlamm Oder Sediment akkumulieren (Daughton &
Ternes, 1999). Lindsey et al. (2001), Kolpin et al. (2002a) und Yang & Carlson
(2003) dagegen detektierten auch Tetracyclrn-Antibiotika (Chlortetracyclin, Oxy-
tetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin und Tetracyclin) in OberfiachengewSssem in
den USA. Christian et al. (2003) wiesen vereinzelt Amoxicillin, Flucloxacillin und
Piperacillin im Oberfiachenwasser nach. In KrankenhausabwSssern konnten relativ
hohe Konzentrationen von Antibiotika nachgewiesen werden (Hartmann et al.,
1998, Alder et al., 2001, Ldffler & Temes, 2003). So wurde das Fluor-Chinolon
Ciprofloxacin mit Konzentrationen von 3-87 pg/L in den Abiaufen von
KrankenhSusem gemessen und als Hauptquelle der umuC-Gentoxizitat dieser
AbwSsser identifiziert (Hartmann et al., 1998). LOffler & Temes (2003) detektierten
das Aminoglycosid-Antibiotikum Gentamicin in KrankenhausabwSssem mit Konzen¬
trationen bis zu 7,6 pg/L.
In GrundwSssern wurden bei Beprobungen in Deutschland und den USA Sulfa¬
methazin, Dehydro-Erythromycin und Sulfamethoxazol (bis 470 ng/L) nachgewiesen
(Hirsch et al, 1999, Sacher et al., 2001, Lindsey et al., 2001). Holm et al. (1995)
konnten in Danemark verschiedene Sulfonamide in Grundwasserproben in relativ
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hohen Konzentrationen in der NShe einer Deponie pharmazeutischer AbfSIle
nachweisen.
Antibiotikariickstande wurden bisher nicht in Trinkwasserproben detektiert. Heberer
et al. (in Vorbereitung) beobachteten eine deutliche Reduktion verschiedener
Antibiotika wShrend der Uferfiltration. Adams et al. (2002) untersuchte verschiedene
Trinkwasseraufbereitungsmethoden auf ihre FShigkeit, einzelne Sulfonamide,
Carbadox und Trimethoprim aus entionisiertem Wasser und Flusswasser zu
entfernen. Aktivkohlebehandlung, Chlorierung und Ozonierung und Umkehrosmose-
filtration waren wirksame Mittel zur Entfernung dieser RuckstSnde, wohin gegen
Ausflockung, UV-Behandlung und lonenaustauscher eine geringe Reduktion
ergaben. Auch Temes et al. (2003) beobachteten eine effektive Eliminierung von
Trimetoprim, Sulfamethoxazol, Clarithromycin und Erythromycin in KlSranlagenab-
ISufen durch Ozonierung.
Antleplleptlka
Antiepileptika werden zur symptomatischen Behandlung verschiedener
Epilepsieformen eingesetzt. Bei den beiden wichtigsten in der Umwelt gefundenen
Vertretem der Antiepileptika handelt es sich urn Carbamazepin und Primidon.
Carbamazepin wurde in verschiedenen Studien mit Konzentrationen von bis zu 6,3
pg/L bzw. 1,1 pg/L in KlSrwerksabiaufen und Oberfiachengewassem nachgewiesen
(Ternes, 1998, MOhle et al., 1999, Heberer et al., 2002b, Ahrer et al., 2001, Oilers et
al., 2001, Drewes et al., 2003, Ternes et al., 2003). Da Carbamazepin in den in
Deutschland durchgeftihrten Studien zum Vorkommen in Kiarwerksabiaufen in jeder
Probe nachgewiesen werden konnte (Temes, 1998, MOhle et al., 1999), kann davon
ausgegangen werden, dass der Eintrag von Carbamazepin in die Oberfiachenge-
wSsser in Deutschland ubiquitar stattfindet. Durch den Vergleich der Konzentratio¬
nen von Carbamazepin im Zu- und Ablauf von KlSranlagen ergaben sich Abbau-
raten von <10% (Heberer, 2002a, Ternes, 1998). So konnte Carbamazepin mit
Konzentrationen bis zu 1,1 pg/L auch in Oberfiachen-gewSssern nachgewiesen
werden (Heberer et al., 2002b).
Auch Primidon, ein weiteres Antiepileptikum, konnte in Kiarwerkszu- und -ablSufen
und in Oberfiachengewassem (mit Konzentrationen bis zu 635 ng/L) nachgewiesen
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werden (MOhle et al., 1999, Heberer et al., 2001a, Heberer et al., 2002b, Heberer,
2002a, Drewes et al., 2003).
Studien zum Verhalten dieser Stoffe wShrend der Uferfiltration und der
Grundwasseranreicherung zeigten, dass sowohl Carbamazepin (KOhn & MOIIer,
2000, Brauch et al., 2000, Heberer et al., 2001b, Preufc et al., 2001, Drewes et al.,
2003) als auch Primidon (Heberer et al., 2001b, Drewes et al., 2003) nicht
wesentlich zurdckgehalten werden. Beide Substanzen konnten in den flachen
Grundwassermessstellen und im Wasserwerksbrunnen einer Transsekte in Berlin
nachgewiesen werden (Heberer et al., 2001b). Dies erkiart, dass Carbamazepin in
verschiedenen Grundwasserbeprobungen (Seiler et al., 1999, Sacher et al., 2001,
Temes, 2001b) bzw. im Trinkwasser (Temes, 2001b) nachgewiesen werden
konnte.
Betablocker
Betablocker wirken im KOrper blockierend auf p-andrenerge Rezeptoren. Eine
therapeutisch bedeutsame Folge ist hierbei z.B. die Senkung der Herzfrequenz.
Verschiedene Betablocker (Metoprolol, Propranolol, Betaxolol, Bisoprolol, Nadolol,
Carazolol, Timolol) wurden mit Konzentrationen bis in den unteren pg/L Bereich in
Kiaranlagenabiaufen und Oberfiachengewassem in Deutschland, GroBbritannien,
Italien und den USA detektiert (Hirsch et al., 1996, Temes, 1998, Zuccato et al.,
2000, Sedlak & Pinkston, 2001, Ternes et al., 2003, Hilton & Thomas, 2003).
Wahrend der Kiarwerkspassage wurde eine Eliminierung verschiedener
Betablocker mit Raten von 66-96% gemessen (Hirsch et al., 1996). Vereinzelt
wurden Metoprolol, Propranolol, Sotalol und Betaxolol in Grundwasserproben
gefunden (Hirsch et al., 1996, Sacher et al., 2001), im Trinkwasser konnten
Betablocker nicht nachgewiesen werden. Metoprolol und Propranolol wurden
wahrend der Flockung und Sandfiltration von Oberfiachenwasser mit abnehmenden
Konzentrationen detektiert, so dass diese Stoffe als nicht relevant for die
Trinkwasser-aufbereitung angesehen werden (Hirsch et al., 1996). Bel der
Ozonierung von Kiaranlagenabiaufen wurden sie effektiv eliminiert (Ternes et al.,
2003).
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Lipldsenker
Lipidsenker wirken regulierend auf erh6hte Blutlipidkonzentrationen und werden zur
PrSvention koronarer Herzkrankheiten eingesetzt. Der Lipidsenkermetabolit
Clofibrinsaure (2-(4)-chlorphenoxy-2-methylpropion-s§ure) war einer der ersten
Arzneimittelruckstande, die im aquatischen System detektiert wurden. So konnte die
Substanz bereits 1976 in Kiarwerksabiaufen in den USA nachgewiesen werden
(Garrison et al., 1976, Hignite & Azarnoff, 1977). 1992 wurde Clofibrinsaure
wShrend einer Screeninguntersuchung auf PestizidruckstSnde aufgrund ihrer
Strukturahnlichkeit zu Mecoprop in Berliner Grundwasserproben identifiziert und in
weiteren Untersuchungen mit Konzentrationen bis zu 7,3 pg/L im Grundwasser
nachgewiesen (Stan & Linkerhagner, 1992, Stan et al., 1994, Heberer et al., 1997).
Diese Befunde waren sicherlich der Anstofi zu weiteren Untersuchungen
verschiedener Arzneimittelruckstande in der Umwelt. Clofibrinsaure ist der aktive
Metabolit der Blutlipidsenker Clofibrat, Etofyllinclofibrat und Etofibrat. Clofibrinsaure
wurde in Brasilien, Deutschland, Osterreich, der Schweiz und den USA in
Kiarwerksabiaufen und Oberfiachengewassem und in der Nordsee bis in den
unteren pg/L Bereich nachgewiesen (Garrison et al., 1976, Hignite & Azarnoff,
1977, Stumpf et al., 1996a, 1999, Heberer et al., 1998, Buser et al., 1998b, Ternes,
1998, Werres et al., 2000, Heberer et al., 2001 a, b, Ahrer et al., 2001a, Oilers et al.,
2001, Weigel et al., 2002, 2004, Ternes et al., 2003). Wahrend der
Kiarwerkspassage beobachteten Heberer et al. (2001b) keine nachweisbare Elimi¬
nation fdr Clofibrinsaure, Stumpf et al. (1999) 15-34% und Ternes (1998a) 51%. Bei
Versuchen zur biologischen Abbaubarkeit von Clofibrinsaure mit Hilfe einer Pilot-
Kiaranlage und eines Biofilmreaktors bestatigten Zwiener et al. (2000) und Winkler
et al. (2001) die Persistenz dieser Verbindung unter oxischen und anoxischen
Bedingungen. Durch Ozonierung von Kiaranlagenabiaufen konnte Clofibrinsaure
jedoch entfemt werden (Temes et al., 2003). In Trinkwasserproben in Deutschland
und in Italien wurden Konzentrationen bis 270 ng/L gemessen (Stan et al., 1994,
Heberer & Stan, 1996, Zuccato et al., 2000, Ternes, 2001b). Berliner
Untersuchungen zum Vorkommen von Clofibrinsaure in Trinkwasserproben in
einzelnen Wasserwerken (Heberer & Stan, 1997) zeigten einen deutlichen
Zusammenhang zwischen der Konzentration von Clofibrinsaure, dem Anteil der
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Uferfiltration im jeweiligen Wasserwerk und der Belastungssituation des
angrenzenden Oberfiachengewassers, so dass der Eintrag der Kontaminanten Ober
die belasteten angrenzenden FlieBgewSsser geschlussfolgert wurde. In spSteren
Studien an einer Transekte in Berlin konnte dieses Verhalten von Clofibrinsaure im
Untergrund bestatigt werden (Heberer et al., 2001b). Brauch et al. (2000) stellten
eine Entfernung von Clofibrinsaure wahrend der Bodenpassage bei der Uferfiltration
fest, wohin gegen Preuss et al. (2001) for Clofibrinsaure nur geringe Abbauraten in
verschiedenen Modellsystemen zur kunstlichen Grundwasseranreicherung
beobachteten. Die Mobilitat und Persistenz von Clofibrinsaure wurde auch in Labor-
Saulenversuchen demonstriert (Scheytt et al., 2001), bei denen Clofibrinsaure
weder eine wesentliche Sorption noch einen Abbau zeigte und sich im Saulendurch-
lauf ohne deutliche Retardation wie ein Tracer verhielt.
Auch andere Blutlipidsenker wie Bezafibrat, Gemfibrozil und Fenofibrinsaure, der
Metabolit von Fenofibrat, wurden in Brasilien, Deutschland, Griechenland, Italien,
Kanada, Osterreich, Spanien und den USA in Kiaranlagenabiaufen und
Oberfiachengewassern nachgewiesen, die Konzentrationen reichten bis in den
unteren pg/L Bereich (Temes, 1998, Stumpf et al., 1996a, 1999, Zuccato et al.,
2000, Werres et al., 2000, Ahrer et al., 2001, Farr6 et al., 2001, Heberer et al.,
2001b, 2002, Sedlak & Pinkston, 2001, Miao et al., 2002, Kolpin et al., 2002a,
Ternes et al., 2003). wahrend der Kiarwerkspassage wurden for diese Stoffe
Abbauraten von bis zu 50% (Stumpf et al., 1999) bzw. bis zu 70% (Temes, 1998)
angegeben. Bezafibrat und Gemfibrozil wurden vereinzelt in Grundwasserproben
mit Konzentrationen von 190 bzw. 340 ng/L gefunden (Temes, 2001b, Heberer et
al., 2001a). Untersuchungen zum Verhalten von Bezafibrat wahrend der
Uferfiltration ergaben eine sehr deutliche Abnahme der Konzentration schon zu
Beginn der Bodenpassage (Heberer et al., 2001b). Bei Modellversuchen zur
kunstlichen Grundwasseranreicherung stellten Preufi et al. (2001) fur Gemfibrozil
relativ geringe Eliminationsraten und ftir Bezafibrat je nach Filtermaterial sehr gute
bis schlechte Eliminationsraten fest. Ternes (2001) wies Bezafibrat und
Fenofibrinsaure in Trinkwasserproben mit 27 bzw. 42 ng/L nach.
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Rontgenkontrastmittel
Rontgenkontrastmittel werden in groften Mengen vor allem in KrankenhOusern, aber
auch in Radiologiepraxen eingesetzt. lodierte Rontgenkontrastmittel wurden als die
Hauptbestandteile der Frachten organisch gebundener Halogenverbindungen
(AOX) in KrankenhausabwSssern identifiziert (Gartiser et al.t 1996). Oleksy-Frenzel
et al. (2000) fDhrten die hohen Werte an AOI (organisch gebundene
lodverbindungen) in KlSrwerkszu- und -ablOufen und KrankenhausabwSssern (bis
zu 130 pg lod/l bzw. 10 mg iod/l iodorganischer Verbindungen) hauptsSchlich auf
deren Zusammensetzung aus iodierten ROntgenkontrastmitteln zuruck. Sie konnten
auch keine wesentiiche Reduktion des AOI wShrend der KlSrwerkspassage
feststellen.
Ob der AOI tatsSchlich Oberwiegend aus iodierten ROntgenkontrastmitteln
zusammengesetzt ist, konnte durch Einzelstoffanalytik bisher nicht bewiesen
werden. So konnten Putschew und Jekel (2001) nur 39% des in KlSranlagen-
ablSufen bestimmten AOI durch einzelne Kontrastmittel erklSren. Bei
Untersuchungen in Berliner GewSssern konnten hohe AOI Werte >10 |jg/L nicht
nur in OberflSchengewSssem, sondern auch in Uferfiltratsproben und im Rohwasser
der Wasserwerke nachgewiesen werden (Putschew et al, 2000). In den
Oberflachenwasserproben konnten bis zu 20%, im Rohtrinkwasser bis zu 10% des
gemessenen AOI als Einzelstoffe identifiziert werden (Putschew und Jekel, 2001 ).
Obwohl einige postulierte Metaboliten mit vermessen wurden, konnte nur eine
dieser Verbindungen nachgewiesen werden (Putschew et al., 2001). Die Autoren
schliefcen daraus, dass es sich bei dem nicht identifizierten Anteil des AOI urn
bisher unbekannte Transformationsprodukte handelt, sollte eine weitere AOI-Quelle
nicht vorhanden sein (Putschew und Jekel, 2001).
lopromid, lohexol, Diatrizoat, lopamidol und lomeprol wurden in KlSrwerksablSufen
und OberfISchengewSssem bis in den pg/L Bereich gefunden (Putschew et al.,
2001, Temes und Hirsch, 2000, Hirsch et al., 2000, Steger-Hartmann et al., 2002,
Ternes et al., 2003), wShrend lothalaminsSure und loxithalaminsSure im ng/L
Bereich auftraten (Temes und Hirsch, 2000, Hirsch et al., 2000). Hirsch und Ternes
(2000) konnten wShrend der KlSrwerkspassage keinen Abbau der untersuchten
Rontgenkontrastmittel beobachten. In Versuchen zum Bioabbau von Diatrizoat und
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lopromid wurde fOr Diatrizoat ein guter Abbau in einem Sediment/
Flusswassersystem, dagegen ein schlechter Abbau in Belebtschlamm verzeichnet
(Kalsch, 1999). Fur lopromid wurde in beiden Testsystemen ein Abbau beobachtet.
Die Elimination beider Stoffe erfolgte weniger uber Mineralisation, sondem Ober die
Bildung organischer Metabolite (Kalsch, 1999). Auch Steger-Hartmann et ai. (2002)
konnten den biologischen und photolytischen Abbau von lopromid nachweisen. Bei
der Ozonierung von Kiaranlagenabiaufen wurde ein grower Anteil von lopamidol,
lopromid und lomeprol entfernt, wahrend Diatrizoat nur geringfOgig eliminiert wurde
(Ternes et al., 2003).
lodierte ROntgenkontrastmittel sind sehr polar und persistent und kdnnen leicht aus
Oberfiachengewassem in die Grundwasserleiter gelangen. Diatrizoat, lopromid,
lopamidol und Amidotrizoinsaure wurden in Grundwasserproben und im Uferfiltrat
im unteren pg/L Bereich gemessen (Temes und Hirsch, 2000, Putschew et al.,
2000, Sacher et al, 2001), lothalaminsaure und loxithalaminsaure wurden im ng/L
Bereich in Grundwasserproben nachgewiesen (Temes und Hirsch, 2000). Ternes
(2001 ), Hirsch et al. (2000) und Putschew et al. (2000) berichten vom Vorkommen
von lopromid, Diatrizoat, lopamidol und lothalaminsaure in Trinkwasserproben bzw.
im Rohtrinkwasser.
Zytostatika
Zytostatika sind Substanzen, die toxisch auf kbrpereigene Zellen wirken und
besonders bei sich schnell teilenden Zellen wie in Tumoren Oder bei Leukamien zur
Hemmung des Zellwachstums beitragen kbnnen. Da Zytostatika vorwiegend zu
Chemotherapien eingesetzt werden, findet man ROckstande dieser
Arzneimittelgruppe vorwiegend in Krankenhausabwassern. Hier wurden Kon-
zentrationen von Cyclophosphamid und Ifosfamid bis in den unteren pg/L Bereich
gemessen (Steger-Hartmann et al., 1997, KOmmerer et al., 1997). In den Zu- und
Abiaufen kommunaler Kiaranlagen wurden dagegen Konzentrationen im unteren
ng/L Bereich nachgewiesen (Steger-Hartmann et al., 1996, 1997, KOmmerer et al.,
1997, Ternes, 1998). Lediglich in einem Kiarwerksablauf wurde Ifosfamid mit einer
Konzentration von 2,9 pg/L bestimmt (Temes, 1998). In Oberfiachengewassem
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waren Zytostatika nur vereinzelt nachweisbar. So wurde in einem italienischen Fluss
Cyclo-phosphamid mit 10 ng/L nachgewiesen (Zuccato et al., 2000).
Verschiedene Versuche zum Abbauverhalten der Zytostatika bewiesen eine
insgesamt schlechte Abbaubarkeit sowohl in Modeil- als auch kommunaien
Kiaranlagen. So konnten Steger-Hartmann et al. (1996) keinen Abbau fur Cyclo-
phosphamid und Ifosfamid in einer ModellklSranlage feststellen. Dieses Ergebnis
konnte auch bei Untersuchungen zum Verhalten dieser Stoffe in kommunaien
KlSranlagen bestatigt werden {Kummerer et al., 1997, Steger-Hartmann et al.,
1997). Fur weitere Zytostatika wie Epirubicin-Hydrochlorid (KOmmerer et al., 1996),
5-Fluoruracil, Cytarabin und Gemcitabin wurden schlechte bis mafiige Abbauraten
in Labortests beobachtet (KOmmerer & Al-Ahmad, 1997).
Kummerer et al. (2000) studierten die Bioabbaubarkeit des potentiellen Zyto-
statikums R-D-Glucosylisophosphoramidmustard (Glufosfamid) sowie dessen L-
Enantiomers. Sie konnten zeigen, dass durch den Einbau von Zuckern in das
Molekul sowie durch Auswahl des geeigneten Enantiomers die Abbaurate der
Zytostatika deutlich gesteigert und so deren Vorkommen in der aquatischen Umwelt
minimiert werden kann.
Da Zytostatika meist mutagene und fdtotoxische Eigenschaften aufweisen, sollte ihr
Vorkommen und Verhalten in der Umwelt weiter intensiv untersucht werden, da
schon geringe Konzentrationen ein hohes Risikopotential fur den Menschen und die
Umwelt darstellen kflnnen (Kummerer, 2001 ).
Synthetische Sterolde
Synthetische Steroide, die hauptsSchlich als Kontrazeptiva und zur
Hormonersatztherapie eingesetzt werden, haben aufgrund ihrer hohen
pharmakologischen Potenz nur relativ geringe Absatzmengen. So wird der
Verbrauch an 17flr-Ethinylestradiol (EE2) auf 50 kg pro Jahr angegeben (BLAC,
2003). Betrachtet man die relativ geringen Verbrauchsmengen im Verhaitnis zum
Abwasseraufkommen, so resultieren daraus relativ niedrige Konzentrationen von
synthetischen Steroiden, die in den kommunaien KlSrwerken zu erwarten sind. Dies
konnte in verschiedenen Studien zum Vorkommen synthetischer Steroide in
KlSranlagen in Brasilien, Deutschland, England, Frankreich, Italien, Kanada, den
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Niederlanden und den USA bestatigt werden (Stumpf et al., 1996b, Desbrow et al.,
1998, Belfroid et al., 1999, Spengler et alM 1999, Ternes et al., 1999a, Baronti et al.,
2000, Johnson, et al., 2000, Kuch & Ballsch miter, 2000, 2001, Snyder et al., 2001a,
Adler et al., 2001, Huang & Sedlak, 2001, Bruchet et al., 2002). Mestranol, der
Methylester von 17a-Ethinylestradiol, wurde nur sporadisch in KlSrwerksablSufen
mit Konzentrationen im unteren ng/L Bereich nachgewiesen (Stumpf et al., 1996b,
Temes et al., 1999a, Spengler et al., 1999, Kuch & Ballschmiter, 2000). Die
Medianwerte der Konzentrationen von EE2 in Kiarwerksabiaufen lagen in den
meisten Studien bei 1-3 ng/L Oder niedriger (bzw. unterhalb der Nachweisgrenze)
(Desbrow et al., 1998, Belfroid et al., 1999, Spengler et al., 1999, Temes et al.,
1999a, Kuch & Ballschmiter, 2000, 2001, Johnson et al., 2000, Huang & Sedlak,
2001, Adler et al., 2001). In Kanada wurde fur EE2 ein Median von 9 ng/L bestimmt.
Stumpf et al. (1996b) dagegen ermittelten fOr EE2 einen vergleichsweise hohen
Median von 17 ng/L in KiarwerksablSufen.
Laborstudien zum aeroben Abbau synthetischer Hormone in Belebtschlamm
zeigten eine Persistenz von EE2, wShrend Mestranol relativ schnell eliminiert wurde
(Temes et al., 1999b). Bei Studien zum Abbau dieser Substanzen wShrend der
KlSrwerkspassage wurde in Deutschland kein wesentlicher Abbau von EE2
beobachtet (Temes et al., 1999a). In brasilianischen KlSranlagen wurden dagegen
von den gleichen Autoren Abbauraten fur EE2 von 64-78% ermittelt (Temes et al.,
1999a). Dies erkiaren die Autoren mit einer ca. 20 K hOheren Umgebungstempera-
tur in Brasilien und daraus folgend mit hbheren Reaktionsgeschwindigkeiten.
Stumpf et al. (1996b) und Baronti et al. (2000) fanden Eliminationsraten fur EE2 in
deutschen und italienischen KlSrwerken von 89 bzw. 85%, Bruchet et al. (2002)
45% in einer franzOsischen KlSranlage. Bei Untersuchungen zum Massenstrom von
Estrogenen in einer deutschen KlSranlage wurde ein Abbau von EE2 von >90%
beobachtet, der hauptsSchlich wShrend der Nitrifikationsstufe stattfindet (Andersen
et al., 2003).
EE2 wurde vereinzelt auch in OberfiachengewSssem nachgewiesen (Stumpf et al.,
1996b, Belfroid et al., 1999, Baronti et al., 2000, Kuch & Ballschmiter, 2001, Adler et
al., 2001, Kolpin et al., 2002a), wShrend der Median der meisten Untersuchungen
unterhalb der Nachweisgrenze lag (Stumpf et al., 1996b, Ternes et al., 1999a,
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Belfroid et al., 1999, Xiao et al., 2001, Huang & Sedlak, 2001, Adler et al., 2001).
Die maximal gefundenen Konzentrationen fur EE2 betragen 5,1 ng/L (Kuch &
Ballschmiter, 2001). Kolpin et al. (2002a) dagegen berichten in einem Screening
verschiedener FIQsse in den USA im Vergleich zu anderen Untersuchungen von
relativ hohen Konzentrationen synthetischer Hormone. So wurden fur EE2 und
Mestranol Maximalwerte von 831 bzw. 407 ng/L angegeben, die spSter fQr EE2 auf
273 ng/L korrigiert wurden (Kolpin et al., 2002b). Ericson et al. (2002) zweifeln die
Richtigkeit dieser Befunde an, da sie zum einen weit hoher sind, als aus den
Verbrauchsdaten ftir EE2 und dem Abwasseraufkommen zu erwarten ist, zum
anderen, da sie 10-1000 mal hbher sind, als in alien anderen Studien beobachtet.
Als Erkiarung dieser hohen Befunde werden Interferenzen mit Matrixbestandteilen
vorgeschlagen, die nach Temes et al. (1999a) und Huang & Sedlak (2001) bei der
Bestimmung von EE2 mit einfacher MS-Detektion sehr wahrscheinlich zu
Oberbefunden fGhren. Urn dies zu vermeiden, wird der Einsatz von Tandem-MS-
Messtechnik dringend empfohlen.
Obwohl die Konzentrationen an synthetischen Hormonen in Oberfiachen-gewSssern
relativ gering sind, sind sie dennoch von grower Bedeutung, da bei „in vitro" Studien
an Fischen schon bei Konzentrationen von 0,1 ng/L EE2 eine Verweiblichung bei
einzelnen mSnnlichen Fischen beobachtet wurde (Purdom et al., 1994).
Aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften sollten estrogenartige Steroide
an Sedimenten adsorbieren und somit nicht durch die Bodenpassage in die
Grundwasserleiter gelangen. So wurde fiir das natQrliche Hormon Estron eine
effektive Entfemung wShrend der Uferfiltration und kunstlichen Grundwasser-
anreicherung beobachtet (Verstraeten et al., 2003). EE2 war in diesen Studien
schon im OberflSchenwasser, welches fQr andere Kontaminanten eine deutliche
Abwasserbelastung aufzeigt, nicht mehr oberhalb der Nachweisgrenze von 0,2 ng/L
nachweisbar (Verstraeten et al., 2003). Kuch & Ballschmiter (2001) und Adler et al.
(2001) wiesen dennoch EE2 in Grundwasser, Rohwasser und Trinkwasser mit
Konzentrationen bis zu 2,4 ng/L nach. In beiden Methoden wurde zur Bestimmung
dieser Substanzen einfache Massenspektrometrie (GC/MS bzw. LC/MS)
angewendet. Da diese unerwarteten Befunde bisher noch in keiner Untersuchung
bestatigt werden konnten, bei der empfindlichere und selektivere Methoden wie
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GC/MS/MS Oder LC/MS/MS eingesetzt wurden, bedarf es weiterer
Untersuchungen, um mbgliche Mehrbefunde Oder falsch positiven Befunde durch
Matrixinterferenzen auszuschlieften.
Weltere Substanzen
Bronchospasmolytika wie Clenbuterol, Fenoterol, Salbutamol und Terbutalin wurden
von Ternes et al. (1998a) und Hirsch et al. (1996) mit Konzentrationen von meist
<100 ng/L in KlSrwerksablSufen und vereinzelt auch in Ober-fiachengewassem
nachgewiesen. Die Mediane der Messwerte lagen dabei fast immer unterhalb der
Nachweisgrenze. Auch in italienischen FlOssen wurde Salbutamol in
Spurenkonzentrationen detektiert (Zuccato et al., 2000). In einer Uferfiltratprobe in
Deutschland wurde Salbutamol mit einer Konzentration <10 ng/L gefunden, in
Trinkwasserproben wurde jedoch keines der untersuchten Bronchspasmolytika
nachgewiesen (Hirsch et al., 1996).
Die zu den Tranquillantien zdhlenden Wirkstoffe Diazepam und Oxazepam wurden
vereinzelt in KiarwerksablSufen (Ternes, 1998, Temes et al., 2001) mit
Konzentrationen <60 ng/L und in OberfiachengewSssem nachgewiesen (Zuccato et
al., 2000, Ternes et al., 2001, Snyder et al., 2001b, Heberer et al., 2002b). Zuccato
et al. (2000) wiesen Diazepam in italienischen Trinkwasserproben nach.
Als Antiarrhythmika wurden Nifedipin in einem KlSrwerksablauf (Ternes et al., 2001)
und Verapamil in drei KlSrwerkszu- und zwei -ablSufen detektiert (Gans et al.,
2002). Die Konzentrationen lagen bei diesen Befunden <100 ng/L.
Pentoxifyllin, ein durchblutungsfdrdemdes Mittel, wurde in einer KlSrwerksablauf-
probe in Deutschland mit 230 ng/L gefunden (Mdhle & Metzger, 2001) und
vereinzelt auch im OberflSchenwasser detektiert (Sacher et al., 1998, Snyder et al.,
2001b, Heberer et al., 2002b).
Barbiturate wurden bisher nicht in KlSrwerksablSufen nachgewiesen. Dennoch gibt
es einzelne Befunde in OberflSchengewassem (Snyder et al., 2001b) und im
Grundwasser (Eckel et al., 1993, Holm et al., 1995). Die Befunde im Grundwasser
wurden durch Kontaminationsquellen wie Deponien verursacht, auf denen z.T.
pharmazeutische Stoffe entsorgt wurden.
Seite-27-
M6hle et al. (1999) identifizierten in Kiarwerksabiaufen Substanzen wie das
Antigrippe-/Antiparkinsonmittel Amantadin, das juckreizstillende Mittel Crotamiton
und das Alkaloid Lupanin. In italienischen Flussen wurde das Schleifendiuretikum
Furosemid und das Ulcusmittel Ranitidin nachgewiesen (Zuccato, 2000). Ternes et
al. (2001) wiesen das Antidiabetikum Glibenclamid in einer Oberfiachenwasser-
probe in Deutschland nach. Bei einem Screening verschiedener Oberfiachenge-
wSsser der USA konnten Substanzen wie die Ulcustherapeutika Cimetidin und
Ranitidin, der Kalziumantagonist Diltiazem, das Kreislaufmittel Enalaprilat, das
Antidiabetikum Metformin und das Antidepressivum Fluoxetin nachgewiesen
werden (Kolpin et al., 2002a). Chlorpropamid, ein Antidiabetikum, und Phensuximid,
ein krampflbsendes Mittel, wurden von Seiler et al. (1999) in Grundwasserproben in
den USA detektiert.
Gesetzliche Regelungen
Fur Humanarzneimittel gibt es bisher keine Vorschriften, die deren
umweltrelevanten Eigenschaften prGfen. FOr die Zulassung von Chemikalien sind
gemaft dem Chemikaliengesetz (ChemG) ausgiebige, gestufte Prufungen zur
UmweltvertrSglichkeit vorgeschrieben. Die anzuwendenden Testverfahren richten
sich nach der in den Verkehr gebrachten Menge eines Stoffes. Gemaft §2 ChemG
(2) sind Arzneimittel jedoch vom Chemikaliengesetz ausgenommen. Human- und
Tierarzneimittel werden momentan nach dem Gesetz uber den Verkehr mit
Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, AMG) zugelassen. PrGfungen zur Umweltvertrag-
lichkeit von Arzneimitteln waren bis vor kurzem auch im AMG nicht vorgeschrieben,
lediglich die Angabe bekannter Risiken fGr die Umwelt bei der Beseitigung von
Abfall (AMG §1 la. Nr. 16a). Seit 1994 ist fur Tierarzneimittel und seit 1998 auch fur
Humanarzneimittel eine PrOfung der umweltrelevanten Eigenschaften bei der
Neuzulassung von Arzneimitteln erforderlich. Allerdings fehlen bisher
Ausfuhrungsbestimmungen dieser Prufung, auf deren Basis konkrete Unter-
suchungen zur Wirkung auf die Umwelt gefordert werden kOnnen. Unter den in §25
AMG aufgelisteten Versagungsgrunden fur eine Zulassung von Humanarzneimitteln
ist „Umweltvertraglichkeit“ nicht aufgefuhrt und stellt daher offenbar kein
gleichberechtigtes Zulassungskriterium dar (Stuben & Dietz, 2002). Auf EU-Ebene
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liegt bisher nur bei der Neuzulassung von Tierarzneimitteln eine Richtlinie zur
Durchfuhrung der PrOfung der Umweltvertraglichkeit vor (EMEA, 1997). Pharma-
kologisch wirksame Futtermittel-Zusatzstoffe (z.B. Antibiotika) unterliegen in der EU
und in Deutschland nicht dem Arzneimittelrecht, sondem dem Futtermittelgesetz
und der Futtermittelverordnung. Fur Futtermittel-Zusatzstoffe liegen EU-Bestimmun-
gen zur Prufung der umweltrelevanten Eigenschaften vor. Bei den Angaben zur
Okotoxizitat handelt es sich jedoch zurzeit um ..Kann-Bestimmungen", d.h. die
aufgelisteten Angaben mussen nicht gefordert werden.
FQr Humanarzneimittel existiert bisher nur der Entwurf einer Richtlinie zur
UmweltvertraglichkeitsprOfung bei der Neuzulassung (CPMP, 1994), welcher im
Jahr 2001 in ein neues Diskussionspapier umgesetzt wurde. Im Juni 2003 wurde
ein neuer Leitlinien-Entwurf der Arbeitsgruppe ftir Arzneimittelsicherheit der EMEA
vorgelegt (EMEA, 2003). Dieser Entwurf soil, sofem er die Billigung der EMEA
erfahrt, in eine dffentliche Kommentierungsphase von 6 Monaten gehen. Es ist
geplant, dass die Leitlinie voraussichtlich Anfang 2004 angenommen werden soli,
um von da an Anwendung zu finden (BLAC, 2003).
Bei der rechtlichen Beurteilung werden alle bereits zugelassenen und sich schon
auf dem Markt befindenden Wirkstoffe aufier Acht gelassen. Hier handelt es sich
aber genau um jene Stoffe, die in den unterschiedlichen Umweltmedien nachge-
wiesen wurden.
Der europaische Gesetzgeber stellt an Trinkwasser hdhere ReinheitsansprOche und
lasst es haufiger routinemafcig untersuchen als andere Lebensmittel. Die Richtlinie
98/83/EG des Rates tiber die Qualitat von Wasser fur den menschlichen Gebrauch
vom 03.11.1998 legt derzeit fur 39 chemische, 5 physikalisch-chemische und 6
mikrobiologische Parameter Grenzwerte fest, deren Einhaltung fur eine einheitliche
und konstante WassergOte in den Europaischen Mitgliedsstaaten sorgen soil.
Grundsatzlich gelten zudem die in der neuen Trinkwasserverordnung (TrinkwV,
2001) in § 6, Abs. 1 bzw. 3 an Wasser fur den menschlichen Gebrauch gestellten
chemischen Anforderungen:
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(1) Im Wasser fur den menschtichen Gebrauch dOrfen chemische Stoffe nicht in
Konzentrationen enthalten sein, die eine SchSdigung der menschtichen Gesundheit
besorgen iassen.
und weiter
(3) Konzentrationen von chemischen Stoffen, die das Wasser fiir den menschtichen
Gebrauch verunreinigen Oder seine Beschaffenheit nachteiiig beeinflussen kdnnen,
sollen so niedrig gehalten werden, wie dies nach den allgemein anerkannten
Regeln der Technik mit vertretbarem Aufwand unter BerOcksichtigung der
UmstSnde des Einzelfalies mdglich ist (Minimierungsgebot).
FOr RuckstSnde deren Vorkommen nicht durch Grenzwerte geregelt ist und die
nicht unter § 6 Abs. 1 der TrinkwV fallen, dazu gehOren nach heutiger Erkenntnis
auch die PharmakarGckstande, gilt zwischen Toxikologie, Wasserversorgung und
Politik der stillschweigende Konsens, dass sie nur „in geringen" und ..praktisch
vemachiassigbar kleinen Konzentrationen" im Trinkwasser vorhanden sein dQrfen
(Dieter & Grohmann, 2003). Als gesetzliche Grundlage zur Bewertung von
Arzneimittelruckstanden im Trinkwasser kann dabei der genannte § 6, Abs. 3 der
TrinkwV, auch als Minimierungsgebot bekannt, dienen. FQr Faile in denen die
humantoxikologische Datenlage fQr eine Beurteilung gemaii § 6 (1) TrinkwV 2001
nicht ausreichend ist, wurde deshalb von der Trinkwasserkommission des Umwelt-
bundesamtes im Jahr 2003 eine Empfehlung herausgegeben (UBA, 2003), wie
solchen Kontaminanten im Fall ihres Auftretens im Trinkwassers zu bewerten sind.
Es wurde ein pragmatischer gesundheitlicher Orientierungswert (GOW) von 0,1
pg/L als erste Bewertungsbasis empfohlen, dessen HOhe so bemessen ist, dass
eine vollstandige humantoxikologische Bewertung eines nicht gentoxischen Stoffes
(Stoffes mit Wirkungsschwelle) und der meisten gentoxischen Stoffe (Stoffe ohne
Wirkungsschwelle) mit Sicherheit auf einen lebenslang gesundheitlich duldbaren
Oder einen akzeptierbaren gesundheitlichen Leitwert (LW) in HOhe von LW > GOW
fOhren wird.
Mit zunehmender Datendichte Ober die HumantoxizitOt der betreffenden Substan-
zen kOnnen dann seitens der OberwachungsbehOrde folgende, lebenslang
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gesundheitlich (noch) sicheren HOchstwerte (Schatzwerte) im Trinkwasser
festgesetzt werden:
<0,3 /jg/L Der Stoff 1st nachweislich nicht gentoxisch, d.h. es liegen in vitro
Qberwiegend negative Daten zur GentoxizitSt und/oder zum
inititorischen karzinogenen Potential der Kontaminante vor, ansonsten
aberkeine aussagekrSftigen experimentell-toxikologischen Daten
< 1 pg/L Der Stoff ist nachweislich nicht gentoxisch (s.o.). Zusdtzlich liegen
aussagekrSftige in vitro und in vivo Daten zur oralen NeurotoxizitSt
und zum keimzelischSdigenden Potential der Kontaminanten vor.
Diese Daten fOhren aber aufkeinen niedrigeren Wert als 0,3 pg/L
<3 pg/L Der Stoff ist weder gentoxisch noch keimzellschSdigend Oder
neurotoxisch (s.o.). ZusStzlich liegen aussagekrSftige in vivo Daten
aus mindestens einer Studie zur subchronisch-oraien ToxizitSt der
Kontaminante vor. Diese Daten fOhren aber auf keinen niedrigeren
Wert als 1 pg/L
> 3 pg/L Werte von > 3 pg/L kdnnen aus gesundheitlicher Sicht ohne weitere
Oberpriifung lebenslang geduldet werden, wenn mindestens eine
chronisch-orale Studie vortiegt, aufgrund derer die Kontaminante
toxikologisch (fast) vollstSndig bewertbar ist und die Bewertung nicht
auf einen niedrigeren Wert als 3 pg/L fOhrt.
FOr eine geringe Anzahl „stark“ gentoxischer trinkwassergSngiger Stoffe lassen sich
auf wissenschaftlicher Basis lebenslang gesundheitlich akzeptierbare Leitwerte in
HOhe von LW < GOW errechnen. FOr diese wird ein Wert von 0,01 |j jg/L seitens der
Trinkwasserkommission als (noch) realitatsnahe untere Grenzkonzentration
angesehen (z.B.: Benzo(a)pyren). In solchen Fallen wird empfohlen, den GOW auf
Expositionsdauem von maximal 10 Jahren zu beschranken [Empfehlung des
Umweltbundesamtes (UBA, 2003) und Dieter, 2003]. FGr den Analgetika-
Metaboliten AMDOPH wurde beispielswei'se im Juli 2001 als voriaufiger Leitwert
eine Konzentration von 3 pg/L im Trinkwasser festgelegt, die gesundheitlich
lebenslang duldbar erscheint (Grummt & Dieter, 2001).
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Ka pi tel 2
ANALYSENMETHODEN
Einleitung
Zur Untersuchung der ArzneimittelrUckstande wurden zwei instrumentelle Analysen-
methoden, sog. Multimethoden, zu deren Spurennachweis in Wasserproben
entwickelt. Die zu untersuchenden Arzneimittelwirkstoffe und weitere Verbindungen
wie einige polare Pestizide werden mit den entwickelten Methoden gemeinsam
mittels Festphasenextraktion an "polaren" Octadecylphasen (RP-C18) aus den
Wasserproben extrahiert und angereichert. Der Nachweis und die Quantifizierung
der Analyten erfolgt nach deren Derivatisierung rnit geeigneten Reagenzien mittels
Kapillargaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS Oder GC-MS/MS) im
Selected Ion Monitoring (SIM). Die im Rahmen dieses Projekts neu bzw. weiter-
entwickelten Multimethoden wurden validiert und in Fachzeitschriften publiziert
(Reddersen & Heberer, 2003a, b) und basieren auf zwei Slteren Methoden bei
denen diese Verfahren zur Bestimmung von Phenolen bzw. einigen
Arzneimittelruckstanden verwendet wurden (Heberer & Stan 1997, Heberer et al.,
1998). Sie wurden dann im Laufe des Projekts routinemSftig als standard operation
procedures" (SOP’s) verwendet.
Auswahl der untersuchten Arzneimittelruckstande
Das breite Spektrum der zugelassenen Pharmaka erforderte eine Auswahl der zu
untersuchenden Wirkstoffe und wurde im Rahmen der voriiegenden Arbeit nach
verschiedenen Kriterien eingeschrSnkt. Die verordneten Wirkstoffmengen einiger
pharmazeutischer Produkte erreichen Grbftenordnungen von einigen hundert
Tonnen pro Jahr und deuten aufgrund der Umsatzmengen auf eine mdgliche
Umweltrelevanz dieser Verbindungen hin. Die verordneten Jahresmengen 2001 der
in dem Monitoringprogramm untersuchten Substanzen, die in Tabelle 3 zusammen-
gefasst sind, basieren auf den kassenSrztlichen Verordnungen und den
Seite -41 -
Tagesdosen der einzelnen Stoffe. Hierbei sind jedoch nicht die so genannten „over-
the-counter“ (OTC) Produkte, also frei verkSufliche Praparate, sowie die in
KrankenhSusem verabreichten Pharmaka erfasst, so dass der absolute jahrliche
Verbrauch einzelner Wirkstoffe erheblich hdher sein kann, als in Tabelie 3
angegeben.
Tabelie 3. Ubersicht der in dem Monitoringprogramm untersuchten Verblndungen
sowie die aus den Verordnungen der Definierten Tagesdosis (DDD) 2001 (Schwabe &
Paffrath, 2001) und den Tagesdosen (Rote Uste, 2001) berechneten Jahresmengen
2001 (nach Mechlinski, 2002)
Indikations-
Verordnungen^;
^Tagesdosis; ;-r Jahresmenge ;
gruppe
} DDD -2001 (Mio.)’
i ’ ■ 1 . (m§j)~ S
AMDOPH8 (Metabolit)*
k.A.
k.A.
Diclofenac
476,1
50-150
23,8-71,4
Fenoprofen
k.A.
k.A.
Ibuprofen
125,2
1000
125,2
Indometacin
27
100
2,7
Analgetika/
Ketoprofen
0,6
150
0,1
Antiphlogistika
MeclufenaminsSure
k.A.
k.A.
Mefenaminsaure
k.A.
k.A.
¥•
Naproxen
2,3
500-1000
1,2 -2,4
Phenacetin
k.A.
k.A.
Propyphenazon*
5,5
1200-2400
6,6-13,2
Tolfenaminsaure
k.A.
k.A.
Antiepileptika
Carbamazepin
Primidon
66,6
6
200 - 1200
1250
13,3-79,9
7,5
Bezafibrat
43,6
600
26,2
Clofibrinsaure (Metabolit)
k.A.
k.A.
Lipidsenker
Fenofibrat
52,7
200
10,5
Fenofibrinsaure (Metabolit)
k.A.
k.A.
Gemfibrozil
4,7
900
4,2
Tranquillantien
Oxazepam
25,2
50-100
1,3 -2,6
Vasodilatator
Pentoxifyllin
64,7
800-1200
51,8-77,6
Mecoprop
Herbizid
2,4-Db
Herbizid
Sonstige
organische
Riickstande
MCPAC
Bentazon
o,p'-DDAd
Herbizid
Herbizid
Abbauprodukt des Insektizids DDT
p,p'-DDAd
Abbauprodukt des Insektizids DDT
Dichlorprop
Herbizid
NPS0
Abbauprodukt eines Korrosionsschutzmittels
8 1 -Acetyl-1 -methyl-2-dimethyl-oxamoyl-2-phenylhydrazid
b 2,4-Dichlorophenoxyessigsdure
c(4-Chlor-2-methylphenoxy)essigsaure
d 2,2-Bis(chlorphenyl)essigsaure
8 N-(Phenysulfonyl)sarcosin
* gelangt z.T. Oder vollstandig Qber Altlasten in das Gewassersystem {slehe Reddersen et al., 2002)
Se/te - 42 -
FOr die Auswahl des Analysenspektrums wurden weiterhin Substanzen gewShlt, die
bereits in llmweltproben nachgewiesen wurden Oder bei denen bekannt war, dass
sie (iber Altlasten in das Berliner GewSssersystem gelangen. Neben den
Arzneimittelruckstanden wurden, wie in Tabelle 3 angegeben, einige andere
wasserldsliche organische Ruckstande analysiert, wobei es sich um Herbizide,
Insektizidmetaboliten sowie um den Metaboliten eines Korrosionsschutzmittels
handelt. Auch die Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Biotransformation, Aus-
scheidung) spielt eine wichtige Rolle fur die Umweltrelevanz einzelner Arzneimittel.
Untersucht man Umweltproben auf die ursprOnglich eingesetzten Arzneimittel und
nicht auf deren Metabolite, so ist bei der Betrachtung der Pharmakokinetik vor allem
der Anteil des ArzneimitteTs wichtig, der vom Kdrper nicht resorbiert und demnach in
seiner Ursprungsform wieder ausgeschieden wird. Die Ursprungssubstanz kann
aber auch nach der Resorption nachgewiesen werden, wenn die Substanz im
Kbrper entweder unverandert wieder ausgeschieden wird Oder die Ursprungs¬
substanz im KOrper nur konjugiert wird. Diese Konjugate sind nach Ausscheidung
leicht wieder spaltbar.
Der Anteil des Arzneimittels, der vom KOrper resorbiert wird, hangt sehr stark von
seiner Applikationsform ab. Ein eindrucksvolles Beispiel bildet hier das Analgetikum
Diclofenac. Diese Substanz wird oral, rektal, intravenbs Oder dermal verabreicht.
Die Resorptionsraten sind jeweils sehr unterschiedlich. So gelangen bei
intravenbser Applikation 100 % in den Blutkreislauf, wahrend bei oraler/ rektaler
Applikation 99 % und bei dermaler Applikation nur 5-10 % resorbiert werden. Nach
der Resorption wird ein geringer Anteil an Diclofenac unverandert ausgeschieden (1
%) und ein weiterer kleiner Teil (5-10 %) konjugiert ausgeschieden. Der nicht
resorbierte Anteil von Diclofenac, der als Salbe aufgetragen wird (90-95 %), gelangt
vermutlich tiber die Wasche bzw. nach Waschen des KOrpers ins Abwasser oder
nach Abwischen der Salbe mit Papier in den Mull. Da Diclofenac in Voltaren®-
Schmerzsalben eine verbreitete Anwendung findet, lasst sich aufgrund der
Pharmakokinetik dieser Substanz vermuten, dass von dem in Umweltproben
nachgewiesenen Diclofenac ein grolier Teii aus diesen Salben stammt (Feldmann
et al., 2003).
Tabelle 4. Biotransformationsdaten der untersuchten Arzneimittel
Seite - 43 -
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Oxazepam k-A. >90 ++(19) +++(56) + Forth etal., 2001, Pfeifer 1975-1983, Beyer 1990
Pentoxifyllin _ k-A- _ 30 _ + (<1) _ — _ +++ _ Forth et ah, 2001, Pfeifer 1975-1983, Beyer 1990
* bet intraveooser Applikation, + gering ,++ mittel, +++ hoch IcA. keine Angabe
Seite - 44 -
In Tabelle 4 sind die Biotransformationsdaten der in dieser Arbeit untersuchten
Arzneimittel zusammengestellt. Hier ist neben der Resorptionsrate und der Bio-
verfugbarkeit zusammengestellt, inwiefern die Substanz nach Resorption unver-
Sndert, unverSndert konjugiert bzw. metabolisiert ausgeschieden wird. Die ftir das
Monitoringprogramm ausgewahlten Arzneimittel gehfiren fiinf Indikationsgruppen an
und werden im Folgenden detailliert dargestelit.
Analgetika/ Antiphfogistika
Ein grofter Teil der untersuchten Stoffe gehbrt der Gruppe der Analgetika/
Antiphlogistika an. Analgetika sind Substanzen zur Behandlung von Schmerzen.
Verschiedene dieser Substanzen haben gleichzeitig entzQndungshemmende
(Antiphlogistika) Oder fiebersenkende (Antipyretika) Eigenschaften und werden vor
allem zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten eingesetzt. In der Literatur
gibt es aufgrund dieser Gberschneidungen keine einheitliche Einteilung in
bestimmte Indikationsgruppen.
Abbildung 5. Strukturformeln der untersuchten Analgetika/ Antiphlogistika
Seite -45-
Nach Schwabe & Paffrath (2001) haben Analgetika und Antiphlogistika mit je 79
bzw. 122 PrSparaten einen bedeutenden Anteil an den 2500 verordnungsstarksten
Arzneimitteln. So befindet sich diese Gruppe mit 87,5 Mio. verordneten Packungen
pro Jahr auf Platz eins der am hSufigsten verordneten Indikationsgruppen des
Jahres 2000. Die Struktur der in dieser Arbeit untersuchten Analgetika/
Antiphlogistika ist in Abb. 5 dargestellt. Die Wirkstoffe der nicht-steroidalen
Analgetika setzen sich dabei aus verschiedenen Derivaten zusammen. Dies sind
Derivate der SalicylsSure (Acetylsalicylsaure), des Anilins (Phenacetin, Paracet¬
amol), der Anthranilsaure (MeclufenaminsSure, MefenaminsSure, Tolfenaminsaure),
des Pyrazols (Phenazon, Propyphenazon, Dimethylaminophenazon), der
Arylessigsaure (Diclofenac), der Arylpropionsaure (Ibuprofen, Naproxen, Fenopro-
fen, Ketoprofen) und der Indolessigsaure (Indometacin). Die Substanz Diclofenac,
ein Arylessigsaurederivat, wurde im Jahr 2000 in fast 60 % aller Anwendungen
nicht-steroidaler Analgetika eingesetzt. Die meisten nicht-steroidalen Analgetika
haben zusatzlich auch antiphlogistische (entzundungs-hemmende) und anti-
pyretische (fiebersenkende) Eigenschaften. Ausnahmen bilden dabei die Derivate
des Anilins und des Pyrazols, die nur analgetische und antipyretische Wirkungen
besitzen (Forth et al., 2001). Tolfenaminsaure wird in der Tiermedizin eingesetzt.
Phenacetin und Dimethylaminophenazon sind in Deutschland nicht mehr
zugelassen. Ersteres ist in Kombinationspraparaten haufig durch seinen Metaboliten
Paracetamol ersetzt wurden. Bei AMDOPH (1 -Acetyl-1 -methyl-2-dimethyl-oxamoyl-
2-phenylhydrazid) handelt es sich urn einen Metaboliten von Dimethylamino¬
phenazon, der im Berliner Raum identifiziert und im Grundwasser nachgewiesen
wurde (Reddersen et al., 2002).
Antiepileptika
Die Antiepileptika werden zur symptomatischen Behandlung verschiedener
Epilepsieformen eingesetzt (Mbhle et al., 1999). Bei den Antiepileptika fallen fast die
Haifte der Verordnungen auf Carbamazepin. Der bevorzugte Einsatz beruht dabei
auf der sehr guten antiepileptischen Wirkung und den stimmungsaufhellenden bzw.
antriebssteigernden Effekten, die durch die Strukturverwandtschaft des Carbamaze¬
pin mit den tricyclischen Antidepressiva bewirkt werden. Zusatzlich wird der
Seite - 46 -
Wirkstoff zur Therapie von Trigeminusneuralgie (Gesichtsschmerz, durch den
dreiteiligen Gesichtsnerv ausgeldst) und bei Alkoholentzugssyndromen eingesetzt.
Primidon gehfirt zur Gruppe der Barbiturate. Im menschlichen Organismus wird es
zu 5-15% in die ebenfalls antiepileptisch wirkende Substanz Phenobarbital
metabolisiert (MOhle et al., 1999). Die antikonvulsiven Wirkungen von Primidon sind
aber wahrscheinlich nicht auf den Umbau zu Phenobarbital zurtickzufOhren, da die
Wirkungsspektra beider Verbindungen unterschiedlich sind (Forth et al., 2001). Die
Strukturen der beiden untersuchten Antiepileptika sind in Abb. 6 dargestellt.
Antiepiieptika
_ Carbamazepln _ Primidon _ _
Abbildung 6. Strukturformeln der untersuchten Antiepileptika
Lipidsenker
Lipidsenker wirken regulierend auf erhOhte Blutlipidkonzentrationen und werden zur
Prevention koronarer Herzkrankheiten eingesetzt. Neben der Gruppe der Statine,
deren cholesterinsenkende Wirkung auf der Hemmung der Hydroxy-Methyl-
Glutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) beruht, gibt es die Gruppe
der Clofibrinsaurederivate und deren Analoga, die vorrangig erhfihte
Triglyceridspiegel senken, wahrend die cholesterin-senkende Wirkung weniger stark
ausgeprSgt ist (Schwabe & Paffrath, 2001). Die Verordnungszahlen der Clofibrin¬
saurederivate sind seit Jahren rucklSufig. Der fOhrende Wirkstoff dieser Gruppe ist
Fenofibrat, gefolgt von Bezafibrat. Weitere Fibrate sind Gemfibrozil, Clofibrat,
Etofibrat und Etofyllinclofibrat, wobei die drei letztgenannten im KOrper zu dem
pharmakologisch aktiven Metaboliten Clofibrinsaure transformiert werden.
Clofibrinsaure wird mit dem Harn als GlucuronsSurekonjugat ausgeschieden, im
Abwasser aber relativ leicht wieder zu Clofibrinsaure hydrolysiert. Abb. 7 zeigt die
Strukturformeln der in dem Monitoring analysierten Lipidsenker.
Seite-47-
Tranquillantien
Tranquillantien gehflren zur Gruppe der Psychopharmaka und werden vor allem zur
DSmpfung von Angst- und SpannungszustSnden eingesetzt. Die am hSufigsten
verwendeten Substanzen sind die Benzodiazepine. Aus dieser Substanzkiasse
wurde im Rahmen des Monitorings Oxazepam untersucht (siehe Abb. 8).
Abbildung 8. Strukturformel von Oxazepam
Vasodilatatoren
Vasodilatatoren sind durchblutungsfOrdernde Mittel und werden u.a. zur
Behandlung von Rauchersymptomen eingesetzt.
Vasodilatatoren
iH3
Pentoxifyllin
Abbildung 9. Strukturformel von Pentoxifyllin
Seite -48-
Das Verordnungsvolumen in dieser Indikationsgruppe ist seit 1992 rdcklSufig
{Schwabe & Paffrath, 2001). In den in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen
wurde das Xanthinderivat Pentoxifyllin analysiert, dessen Strukturformel in Abb. 9
dargestellt ist.
Sonstige organische Ruckst&nde
Im Rahmen des Untersuchungsprogramms wurden neben den Arzneimittel-
ruckstSnden noch eine Reihe anderer wasserldslicher organischer Verbindungen
untersucht, die zum Teil bereits im Berliner Gewassersystem nachgewiesen
wurden. Hierbei handeit es sich um die Herbizide Mecoprop, Dichlorprop, MCPA,
2,4-D und Bentazon, die Metabolite des Insektizids DDT, o,p'-DDA und p,p'-DDA
sowie um NPS, den Metaboliten eines Korrosionsschutzmittels, deren Struktur in
Abb. 10 dargestellt ist.
Abblldung 10. Strukturformeln dersonstigen untersuchten organischen ROckstSnde
Seite - 49 -
Vorschrift zur Durchfuhrung der Analysenmethoden
Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Analysenmethoden wurden kOrzIich
verdffentlicht (Reddersen & Heberer, 2003a, b) und werden im folgenden beschrie-
ben.
Material und Methoden
Chemikalien
Die verwendeten Chemikalien, die alle analytische Reinheit aufwiesen, wurden von
folgenden Herstellern bezogen: Sigma-Aldrich (Steinheim, Deutschland), Ferak
(Berlin, Deutschland), Fluka (Steinheim, Deutschland) und Merck (Darmstadt,
Deutschland). Pentafluorbenzylbromid (PFBBr) und N-(t-butyldi methy Isily 1 )-N-
methyl-trifluoracetamid (MTBSTFA) wurden von Sigma-Aldrich (Steinheim,
Deutschland), Triethylamin wurde von Merck (Darmstadt, Germany) bezogen. Die
zur Probenaufarbeitung verwendeten analytisch hochreinen LOsungsmittel wurden
von Merck (Darmstadt, Deutschland) bezogen.
1 -Acetyl-1 -methyl-2-dimethyl-oxamoyl-2-phenylhydrazid (AMDOPH) war als
Standardsubstanz nicht kommerziell erhaitlich und wurde mit kleinen Abanderungen
wie in der Literatur beschrieben synthetisiert (Charonnat et al., 1930). Die
verwendete Synthese wurde wie folgt durchgefuhrt und ist im Detail in Reddersen et
al. (2002) nachzulesen.
Synthese von AMDOPH
30 g Dimethylaminophenazon wurden in 30 ml destilliertem Wasser geltist.
Nachdem die Ldsung auf einem Eisbad gekuhlt wurde, wurden 19 ml einer 30%
H2C>2-L6sung hinzugeftjgt. Das farblose Produkt wurde dreimal mit je 20 ml
Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das
LGsungsmittel unter einem leichten Stickstoffstrom abgeblasen. Die
Charakterisierung der Substanz wurde mittels GC/MS durchgefQhrt.
Seite -50-
Probenaufarbeitung
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Multimethoden zur Analytik von
Arzneimittelruckstanden und anderen relevanten polaren Kontaminanten in
Wasserproben entwickelt. Diese Methoden sind sowohl auf Grundwasserproben,
Oberfiachenwasserproben als auch auf Kiarwerksabiaufe anwendbar. In beiden
Methoden erfolgt die Anreicherung der Analyten mittels Festphasenextraktion mit
RP-C18 Material, gefolgt von der Derivatisierung der sauren Gruppen und
anschlieliender GC/MS Detektion im SIM Modus. Die beiden Methoden verwenden
zwei verschiedene Derivatisierungsarten und entsprechend unterschiedliche
GC/MS-Bedingungen, um so viele in der Umwelt bedeutende pharmazeutische
ROckstande wie mdglich zu erfassen.
Methode 1: Derivatisierung mlt Pentafluorbenzylbromid (PFBBr)
Wie bereits erwahnt, sind die entwickelten Methoden sowohl auf Grundwasser,
Oberfiachenwasser als auch auf Kiarwerksabiaufe anwendbar. Bei der
Probenaufarbeitung unterscheidet sich das eingesetzte Probe-volumen. Bei
Grundwasserproben werden 1000 ml Probe, bei Oberfiachenwasserproben 500 ml
Probe und bei Kiarwerksabiaufen 200 ml Probe eingesetzt. Kiarwerksabiaufe
werden vor der Extraktion durch Zellulosefilter filtriert, um eine Verstopfung der
SPE-Kartuschen zu vermeiden. An dieser Stelle wird die Aufarbeitung fOr
Grundwasser beschrieben.
1000 ml Probe werden mit verdunnter Salzsaure auf pH <2 eingestellt. Zu der Probe
werden 100 ng des Surrogates 4-Chlorphenoxybuttersaure dotiert (100 pi einer
LOsung des Standards in Methanol mit einer Konzentration von 1 ng/pl) und 10 ml
Methanol gegeben, um einen intensiveren Kontakt zwischen der Festphase und der
Probe zu ermfiglichen. Als SPE-Material wird 1 g RP-C18 (BAKERBOND Polar
Plus® von Mallinckrodt-Baker, Griesheim, Deutschland) in Polyethylenkartuschen
eingesetzt. Die Konditionierung der Kartuschen erfolgt durch Applikation von 5 ml
Aceton, 10 ml Methanol und 10 ml entionisiertem Wasser (pH<2). Die Ldsungsmittel
werden nacheinander durch die Kartuschen gezogen, wobei ein Trockenlaufen
vermieden werden sollte. Danach wird die Probe durch Anlegen eines Vakuums mit
Seite - 51 -
einem Fluss von ca. 8 ml/min durch die Kartusche gesaugt. Die Kartuschen werden
danach Qber Nacht mit Hilfe eines leichten Stickstoffstroms getrocknet. Zur Elution
der Analyten wird auf die Kartusche 3x1 ml Methanol gegeben und in ein Probevial
eluiert (die Elution wird nach ca. 1 ,5 ml Elutionsvolumen gestoppt). Das Eluat wird
durch vorsichtiges Heizen unter einem leichten Stickstoffstrom getrocknet. Vor der
Derivatisierung werden in das Vial 100 ng 2-(m-Chlorphenoxy)propionsaure (100 pi
einer Lftsung des Standards in Methanol mit einer Konzentration von 1 ng/pi) als
Intemer Standard zugegeben, urn die VollstSndigkeit des Derivatisierungsschrittes
OberprOfen zu kSnnen. Das getrocknete Eluat wird in 100 pi einer verdOnnten
PFBBr-Lbsung (2 % v/v in Toluol) und 4 pi Triethylamin gelbst. Triethylamin wird als
Katalysator der Derivatisierungsreaktion zugesetzt. Das Reaktionsschema dieser
Derivatisierung ist in Abb. 11 dargestellt. Das verschlossene Probevial wird 1
Stunde in den Trockenschrank bei 100 °C gestellt.
Derivatisierung mit PFBBr:
R-COOH
100 8 C
Triethylamin
+ HBr
Abbildung 11. Reaktionsgleichung der Derivatisierung mit Pentafluorbenzylbromid
(PFBBr)
AnschlieRend wird die Lbsung, die jetzt die derivatisierten Analyten enthait, unter
einem leichten Stickstoffstrom vorsichtig zur Trockne abgeblasen. Der getrocknete
ROckstand wird in 100 pi Toluol aufgenommen, in ein 200 pi Microvial Gberfuhrt und
zur GC/MS-Analytik eingesetzt.
Das FlielJschema der Probenaufbereitung dieser und der im folgenden
beschriebenen Methode ist in Abb. 13 dargestellt.
Seite - 52 -
Methode 2: Derivatisierung mit N-{t-butyldimethylsiIyl)-N-methyl-trifluoracet-
amid (MTBSTFA)
Die Festphasenanreicherung bei dieser Methode wird genauso durchgefuhrt wie
bereits fur Methode 1 beschrieben. ZusStzlich wird 10,11-Dihydro-carbamazepin als
zweiter Surrogate zu den Proben dotiert, um Matrixeffekte zu kompensieren, die bei
der Analytik von CarbamazepinruckstSnden auftreten.
Nachdem wie bereits bei Methode 1 beschrieben zum getrockneten Eluat der
interne Standard hinzugefugt und das Lbsungsmittel erneut abgeblasen wurde, wird
der RGckstand in 50 pi MTBSTFA und 50 pi Acetonitril aufgenommen und fur 1
Stunde bei 80 °C in den Trockenschrank gestellt. Das Reaktionsschema dieser
Derivatisierung ist in Abb. 12 dargestellt. Nach dor Derivatisierung wird die Lttsung
in ein 200 pi Microvial uberfuhrt und zur GC/MS-Analytik eingesetzt.
Das Flielischema der Probenaufarbeitung dieser und der zuvor beschriebenen
Methode ist in Abb. 12 dargestellt.
Derivatisierung mit MTBSTFA:
Abbildung 12 Reaktionsgleichung der Derivatisierung mit N-(t-butyldimethylsilyl)-N-
methyl-trifiuoracetamid (MTBSTFA)
Seite -53-
Abbildung 13. FlieRschema der Pmbenaufarbeitung derPFBBr- undMTBSTFA-
Methoden
Seite - 54 -
Chromatographische und massenspektrometrische Bedingungen
Die GC/MS-Messungen wurden an dem HP 6890 Gaschromatograph kombiniert
mit dem HP 5973 Massenspektrometer der Firma Agilent Technologies (Waldbronn,
Deutschland) durchgefiihrt.
Zur chromatographischen Trennung wurde eine mit (5%-Phenyl)-methylpolysiloxan
belegte Kapillarsaule (HP5MS, 30 m x 0,25 mm i.D., 0,25 pm Filmdicke) der Firma
Agilent Technologies (Waldbronn, Deutschland) benutzt. Als Tragergas wurde
Helium 5.0 (99,999 % Reinheit) eingesetzt. Das Injektionsvolumen betragt 2 pi fur
Methode 1 (Derivatisierung mit PFBBr) und 1 pi fur Methode 2 (Derivatisierung mit
MTBSTFA). Die Temperatur des Injektionsports und der Transferline betragt 250
bzw. 260°C. Der konstant gehaltene Saulenfiuss betragt fQr beide Methoden 1
ml/min (ca. 37 cm/sec). Die Temperaturprogramme beider Methoden sind in Tabelle
5 und 6 dargestellt.
Tabelle 5. Temperaturprogramm von Methode 1 (Derivatisierung mit PFBBr)
Heizrate in °C/min
Temperatur in °C
Haltezeit in min
100
1
30
150
2
3
205
1
10
260
5
10
280
14
Tabelle 6. Temperaturprogramm von Methode 2 (Derivatisierung mit MTBSTFA)
Heizrate In °C/min
Temperatur in 8C
Haltezeit in min
80 '
1
10
150
-
3
215
1
10
260
2
10
280
10
Die massenspektrometrische Detektion wurde im ..selected ion monitoring" (SIM)
Modus mit ElekronenstoBionisation (El) bei 70 eV durchgeftihrt. Eine Auflistung aller
Seite - 55
untersuchten Stoffe, die im SIM benutzen Molekul- und Fragmentionen sowie deren
Intensitaten im Massenspektrum sind in Tabelle 7 und 8 zusammengestellt.
Tabelle 7. Massenfragmente (m Iz) der mlt PFBBr derlvatisierten Komponenten und
deren relative Intensitaten in Klammern
Substanz
Basis-
peak
SIM Ion 1
SIM lon2
SIM Ion 3
MolekQI-
gewicht
2-(m-Chlorphenoxy)-
propionsSure (Interner Standard)
155
155 (100)
157(32)
380 (37)
380
2,4-D
181
400 (40)
402 (29)
175 (39)
400
2-(4-Chlorphenoxy)-buttersaure
(Surrogate)
181
128 (80)
169 (65)
394 (53)
394
AMDOPH*
72
72(100)
191 (18)
221 (22)
263
Bentazon
181
378 (18)
420 (8)
341 (8)
420
ClofibrinsSure
128
128 (100)
130(33)
394 (9)
394
Dichlorprop
181
162 (58)
189(46)
414 (35)
414
Diclofenac
214
214(100)
475 (33)
242 (19)
475
Fenofibrat*
121
273 (80)
232(71)
360(19)
360
Fenoprofen
197
197 (100)
422 (85)
422
Gemfibrozil
181
309 (83)
122 (30)
430 (12)
430
Ibuprofen
161
161 (100)
118(25)
386(21)
386
Ketoprofen
209
209 (100)
105 (50)
434 (7)
434
MCPA
181
141 (75)
155 (43)
380 (95)
380
Meclufenaminsaure
242
242 (100)
475 (44)
477 (27)
475
Mecoprop
169
169 (100)
394 (82)
142 (49)
394
Mefenaminsaure
421
421 (100)
223 (78)
194 (42)
421
N-(Phenysulfonyl)sarcosin
184
184(100)
141 (59)
268 (26)
409
Naproxen
185
185(100)
410 (50)
170(13)
410
p.p'-DDA
235
235(100)
237 (65)
460 (7)
460
Pentoxifyllin*
221
221 (100)
193(73)
278 (47)
278
Propyphenazon*
215
215(100)
230 (37)
230
Tolfenaminsaure
441
441 (100)
208 (73)
243 (56)
441
*nicht derivatisiert
A
Seite -56-
Tabelle 8. Massenfragmente der mit MTBSTFA derivatisierten Komponenten und
deren relative Intensitaten In Klammem
Substanz
Basispeak
SIM Ion 1
SIM lon2
SIM Ion 3
MolekOI-
gewicht
2-(m-Chlorphenoxy)propion-
saure (Interner Standard)
211
211 (100)
257 (60)
213(34)
314
2-(4-Chlorphenoxy)-buttersaure
(Surrogate)
185
185(100)
187 (37)
271 (31)
328
10,1 1-Dihydrocarbamazepin
(Surrogate)
195
195(100)
295(19)
180 (15)
352
AMDOPH*
72
72 (100)
191 (17)
221 (15)
263
Carbamazepin
193
193(100)
293 (13)
250 (5)
350
Clofibrinsaure
143
143(100)
271 (61)
185(49)
328
Diclofenac
352
352 (100)
354 (69)
409 (26)
409
Fenofibrat*
121
273 (78)
232 (53)
360 (25)
360
Fenoprofen
299
299 (100)
75 (37)
341 (2)
356
Gemfibrozil
243
243(100)
185 (43)
307 (36)
364
Ibuprofen
263
263(100)
75(31)
320
Ketoprofen
311
311 (100)
295(21)
267 (8)
368
Meclufenaminsaure
352
352 (100)
354 (73)
243 (46)
409
Mefenaminsaure
298
298 (100)
224(81)
355 (47)
355
Naproxen
287
287 (100)
185 (27)
344(6)
344
Oxazepam
457
457(100)
459 (43)
513(31)
514
Phenacetin
236
236(100)
162 (80)
293 (3)
293
Primidon
389
389 (100)
232 (53)
446 (5)
446
Propyphenazon*
215
215(100)
230 (37)
230
Tolfenaminsaure
318
318(100)
244 (56)
375 (29)
375
*nicht derivatisiert
Nachweis- und Bestimmungsgrenzen der Methoden
Um die Nachweisgrenzen (NWG) und Bestimmungsgrenzen (BG) der Methoden zu
ermitteln, wurden Wasserproben mit verschiedenen Analyten-konzentrationen
dotiert und nach den beschriebenen Methoden aufgearbeitet. Nach dem Dotieren
hatten die Wasserproben Konzentrationen von 1, 5, 10, 25, 50 und 100 ng/L. Als
Nachweisgrenze wurde die Konzentration bestimmt, bei der fur den jeweiligen
Analyt ein Signal/Rausch-VerhSItnis von 3:1 vorliegt. Als Bestimmungsgrenze
wurde die Konzentration ermittelt, bei der das Signal/Rausch-VerhSItnis 11:1
betrSgt. Die Wiederfindungsraten (Wdf) wurden mittels eines funffachen Ansatzes
bei einer Konzentration von 100 ng/L durch externe Kalibrierung bestimmt.
Seite -57-
ln Tabelle 9 und 10 sind fOr beide Methoden die NWG, BG und Wiederfindungs-
raten zusammengestellt.
Tabelle 9. Nachweisgrenzen, Bestimmungsgrenzen und Wiederflndungsraten fur
Methode 1 (Derlvatisierung mlt PFBBr) mit der relativen Standardabweichung In
Klammern
Substanz
NWG in ng/L
BG in ng/L
Wdfin%
2,4-D
< 1
1
97(4)
2-(4-Chlorphenoxy)-buttersaure
(Surrogate)
< 1
1
89 (8)
AMDOPH
<1
2
111 (5)
Bentazon
<2
2
100 (7)
Clofibrinsaure
< 1
2
78(7)
Dichlorprop
< 1
1
96(3)
Diclofenac
< 1
1
89(8)
Fenofibrat
1
4
101 (8)
Fenoprofen
< 1
1
92(2)
Gemfibrozil
<1
2
80 (9)
Ibuprofen
1
4
74(10)
Ketoprofen
<1
2
95(4)
MCPA
< 1
1
93 (3)
Meclufenaminsaure
< 1
2
93 (2)
Mecoprop
<2
2
90(9)
Mefenaminsaure
< 1
1
91 (8)
N-(Phenysulfonyl)sarcosin
10
50
100 (7)
Naproxen
< 1
1
88 (9)
p.p'-DDA
<2
2
92(4)
Pentoxifyllin
10
30
136 (35)
Propyphenazon
<1
2
70 (14)
Tolfenaminsaure
<1
1
79(12)
In Abbildung 14 und 15 sind die Chromatogramme eines Standardgemisches fQr
beide Methode aufgenommen im SIM-Modus dargestellt. Die Retentionszeiten der
nummerierten Peaks sind fOr beide Methoden in Tabelle 1 1 zusammengestellt.
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Abundance
300000
260000
220000
180000
140000 j i
100000
60000
20000, |jj
4
5
ILJU
7,8
uu
10
-ju
13
12
11
J!iil
JU
15
14
li
18,19
20
17
22
21 j
23
'JL,
Time--> 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00
Abbildung 14. Chromatogramm eines mit PFBBr dorivatisierten StandardgemischBS
aufgenommen im SIM-Modus, c= 1 ng/gL (Nummern beziehen sich auf Tab. 1 1)
Tabelle 10. Nachweisgrenzen, Bestlmmungsgrenzen und Wiederfindungsraten fOr
Methode 2 (Derivatisierung mit MTBSTFA) mit der relativen Standardabweichung in
Klammem
Substanz
NWG in ng/L
BG in ng/L
Wdf in %
10,1 1-Dihydrocarbamazepin (Surrogate)
<1
2
111 (4)
2-(4-Chlorphenoxy)-buttersaure (Surrogate)
1
4
103 (19)
AMDOPH
5
20
134(17)
Carbamazepin
< 1
2
112(10)
Clofibrinsaure
5
20
105 (18)
Diclofenac
1
4
93 (6)
Fenofibrat
5
20
105 (2)
Fenoprofen
1
4
117(6)
Gemfibrozil
1
4
115(16)
Ibuprofen
< 1
1
83 (19)
Ketoprofen
1
4
110(4)
MeclufenaminsSure
< 1
2
90(2)
MefenaminsSure
< 1
2
85(10)
Naproxen
< 1
1
103 (5)
Oxazepam
5
20
72(5)
Phenacetin
10
40
139(19)
Primidon
< 1
1
82(3)
Propyphenazon
5
20
60 (27)
TolfenaminsSure
1
4
91 (11)
Seite -59-
Abundance
240000
200000
160000
120000
80000
40000
Time--> 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00
Abbildung 15. Chromatogramm eines mit MTBSTFA derivatisierten
Standardgemisches aufgenommen im SIM-Modus, c= 1 ng/fjL (Peaknummern
beziehen sich auf Tabelle 11)
Seite -60-
Tabelle 11. Retentionszeiten von Methods 1 (derivatisiert mit PFBBr) und Methode 2
(derivatisiert mit MTBSTFA).
Nummer Substanz
Rt (min) Rt (min)
PFBBr Methode MTBSTFA Methode
1
2-(m-Chlorphenoxy)propionsaure (Intemer
Standard)
18,65
16,85
2
Clofibrinseture
19,41
17,63
3
Propiphenazon
19,62
22,11
4
Ibuprofen
20,71
18,73
5
Mecoprop
20,78
6
2-(4-Chlorphenoxy)buttersSure (Surrogate)
21,11
19,12
7
MCPA
22,44
8
AMDOPH
22,46
24,90
9
Dichlorprop
22,93
10
2,4-D
24,70
11
Bentazon
27,60
12
Gemfibrozil
27,94
27,96
13
N-(Phenysulfonyl)sarcosin
28,36
14
Fenoprofen
28,88
29,07
15
Naproxen
29,85
31,49
16
Pentoxifyllin
30,11
17
Fenofibrat
31,34
35,73
18
Ketoprofen
31,85
34,09
19
p.p'-DDA
31,89
20
Mefenaminsaure
32,25
34,12
21
Diclofenac
33,45
35,50
22
Tolfenaminsaure
33,68
35,18
23
Meclufenaminsaure
35,58
36,78
24
Phenacetin
18,04
25
Primidon
28,59
26
10,11-Dihydrocarbamazepin (Surrogate)
34,51
27
Carbamazepin
34,96
28
Oxazepam
38,88
Eigenschaften und Interpretation der Fragmentierungen der
entstehenden Derivate beider Analysenmethoden
Bei der Derivatisierung mit Pentafluorbenzylbromid kommt es zu einer Substitution
des aciden, endstSndigen Wasserstoffs mit dem Pentafluorbenzylrest (siehe
Abbildung ). Bei der Ionisation im Massenspektrometer entsteht das derivattypische
Fragment m/z 181. Bei der massenspektrometrischen Bestimmung wird dieses Ion
als so genanntes „0bersichtsion“ (engl. ..Monitor lon“) zur Erkennung aller
Substanzen benutzt, die mit PFBBr derivatisiert wurden. Im folgenden wird auf die
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Fragmentierung des Diclofenac-Pentafluorbenzyl-Derivats im E! Massenspektrum
naher eingegangen, welches in Abb. 16 dargestellt ist.
Abundance
Abbildung 16. El Massenspektrum des Diclofenac-PFB-Derivats, aufgenommen im
Full Scan Modus (70 eV)
In dem Massenspektrum erkennt man im Fragment m/z 475 das Molekulion des
Diclofenac-PFB-esters. Die im Diclofenac enthaltenen Chloratome fuhren durch ihre
Zusammensetzung aus den nattirlichen Isotopen 35CI und 37CI zu weiteren
..Isotopenpeaken" bei m/z 477 und 479. Chlor und Brom weisen einen natOrlichen
Gehalt an Isotopen auf. So liegen z.B. die Chlorisotope ^Cl und 37CI im VerhSItnis
3:1 und die Bromisotope 79Br und 81 Br im Verhaitnis 1:1 vor. Molektil- und
Fragmentionen mit Chlor- und Bromatomen in verschiedener Anzahl und/ Oder
Zusammensetzung zeigen daher unterschiedliche IntensitStsverhaitnisse. Mit Hilfe
dieser „Clusterionen“ (deutsch: Satellitenpeaks) lassen sich nun die Massen-
spektren hinsichtlich ihrer Cl- und Br-Atom Anzahl interpretieren. Aus der H6he der
Clusterionen m/z 475, 477 und 479, die im VerhSItnis 100:65:11 vorliegen, ISsst sich
erkennen, dass im Molekul zwei Chloratome vorhanden sind. Den Basepeak im
Spektrum, also das intensivste Fragment, bildet m/z 214. Dieses Fragment entsteht
durch Abspaltung der SSuregruppe sowie eines Chloratoms. An diesem Fragment
ist ein anderes Isotopen muster zu erkennen. So liegen m/z 214 und 216 im
Verhaitnis 3:1 vor, was daraus resultiert, dass in diesem Fragment nur noch ein
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Chloratom vorhanden ist. Weiterhin ist im Massenspektrum das Fragment m/z 181
vorhanden, das aus dem Pentafluorbenzylrest stammt und wie schon oben be-
schrieben charakteristisch fur mit PFBBr derivatisierte Substanzen ist. Das
Fragment m/z 242 entsteht durch Abspaltung eines Sauerstoffatoms der SSure-
gruppe sowie eines Chloratoms. Auch hier liegt zwischen m/z 242 und 244 das
typische Chlorcluster fur ein Chloratom vor.
Die Derivatisierung mit MTBSTFA fuhrt zur Silylierung von Carboxy- und
Hydroxygruppen, aber auch von Amino- und Thiogruppen (siehe Abbildung ). Die
Fragmentierung der dabei entstehenden Tertbutyldimethylsilylester (TBDMS) soil
am Beispiel des Carbamazepin-TBDMS-esters nSher betrachtet werden. Das El-
Massenspektrum dieser Substanz ist in Abb. 17 dargestellt.
Abundance
55000
50000
45000
40000
35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
m lz->
Carbamazepin-TBDMS-ester
73
■’'-r-l-r- . ■+*•
193
_ 193
250
293
T'*r -f
40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Abbildung 17. El Massenspektrum des Carbamazepin-TBDMS-esters,
aufgenommen im Full Scan Modus (70 eV)
Typisch fOr die Derivatisierung mit MTBSTFA ist das Auftreten des Fragments m/z
M+-57, bei Carbamazepin m/z 293. Dies entspricht dem Molekiilion -C(CH3)3,
welches durch Abspalten des tert.-Butylrestes des Derivatisierungsreagenzes
entsteht. Bei vielen Substanzen ist dieses Fragment das intensivste im Spektrum.
Im Massenspektrum des Carbamazepin-Derivats ist der Basepeak jedoch das
Fragment m/z 193. Es entsteht durch Abspaltung der Carboxamid-Gruppe. Ein
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weiteres fur diese Derivatisierung typisches Fragment ist Si(CH3)3+ mit m/z 73. Das
Fragment m/z 250 entsteht durch Abspaltung des TBDMS-Restes und Umlagerung
einer Methylgruppe.
Vergleich der Analysenmethoden
Wie in Tabelle gezeigt wird, sind die Nachweisgrenzen bei Methode 1 (Derivatisie¬
rung mit PFBBr) for die meisten Stoffe <1 ng/L. Auch die Bestimmungsgrenzen
liegen im unteren ng/L-Bereich. Dies zeigt, dass die Methode zur Bestimmung von
Spuren von Arzneimittelruckstanden, wie sie in Umweltproben vorkommen,
geeignet ist. Die Wiederfindungsraten betragen zwischen 70% und 110%. Eine gute
Obereinstimmung zeigt sich zwischen den Wiederfindungsraten der Analyten und 2-
(4-chlorophenoxy)-buttersaure, die als Surrogate eingesetzt wurde. Dies zeigt, dass
diese Substanz gut geeignet zur Qualitatskontrolle der Anaiysenmethode ist.
Vergleicht man die Nachweisgrenzen und Bestimmungsgrenzen beider Methoden,
so stellt man fest, dass die Werte fOr Methode 2 (Derivatisierung mit MTBSTFA) fur
einige Analyten zum Teil erheblich hdher sind.
Diese Methode, bei der eine Silylierungsreaktion stattfindet, hat aber den Vorteil,
dass bei dieser Reaktion nicht nur Carboxy- und Hydroxygruppen derivatisiert
werden, sondem auch Amino- und Thiogruppen (Schoene et al.,
…[truncated]